47о. Патофизиологическая
стадия аллергических реакций - аллергическая
альтерация, реакция организма и
систем.
Независимо от того, к
какому типу повреждения относится аллергическая
реакция, в ее развитии можно выделить
три стадии.
В развитии ГНТ и ГЗТ выделяют
3 стадии:
1) иммунологическая;
2) патохимическая;
3) патофизиологическая.
III. Патофизиологическая
стадия.
Патофизиологическая стадия
характеризуется структурными и функциональными
нарушениями в тех органах, где (1) возможно
прямое повреждение тканей либо сенсибилизированными
лимфоцитами, либо иммуноглобулинами;
(2) где действуют БАВ, индуцированные комплексами
АНГ+АНТ; (3) где развиваются вторичные
реакции по прошествии первичных.
Для аллергических реакций ГНТ
характерным является достаточно быстрое
развитие клинических проявлений преимущественно
местного (вплоть до некроза тканей) или
общего (включая развитие шока) характера.
Патогенетическую основу таких расстройств
составляют следующие механизмы, степень
выражения которых может варьировать
в широком диапазоне в зависимости от
конкретной формы аллергии:
1) местные и системные
вазомоторные реакции, приводящие
к различным изменениям кровяного
давления в системном кровотоке,
регионарного кровообращения и
микроциркуляции;
2) повышение проницаемости
стенок сосудов, ведущее к развитию
отеков и волдырей;
3) спастические сокращения
гладких мышц бронхиол, кишечника
и других органов, что может
проявляться в развитии асфиксии,
диспептических расстройств (рвота,
понос, боли в животе) и т.д.
4) дисбаланс между свертывающей,
противосвертывающей и фибринолитической
системами крови, носящий местный
и генерализованный характер (при
аллергической реакции возможно
снижение свертываемости крови -
гипокоагуляция, или развития тромбоза
– гиперкоагуляция);
5) раздражение нервных
элементов (в основном биогенными
аминами и кининами), приводящее
к развитию чувства боли, зуда,
жжения и т.п. Усиленная импульсация
по нервным болевым волокнам,
рефлекторные влияния из очага
повреждения могут привести к
тяжелым нарушениям функции ЦНС.
Структурно-функциональные
поражения при ГЗТ обусловлены в основном
развитием воспалительной реакции с резко
выраженной эмиграцией лейкоцитов и клеточной
инфильтрацией тканей.
Теперь проведем окончательное
сравнение тех изменений, которые характерны
для ГНТ и ГЗТ. Для ГНТ характерно следующее:
1) быстрый тип развития
реакции (через минуты и часы);
2) наличие в крови свободно
циркулирующих иммуноглобулинов, синтез
которых обусловлен активацией
В-субсистемы ИКС;
3) антигенами являются
нетоксические вещества;
4) возникает и при активной
и при пассивной иммунизации
и сенсибилизации путем парентерального
введения сыворотки, содержащей
готовые антитела (иммуноглобулины)
к данному антигену;
5) важную роль играют
БАВ - медиаторы ГНТ: гистамин, серотонин,
брадикинин и другие;
7) местные реакции сопровождаются
выраженными сосудистыми компонентами
(гиперемия, экссудация, отек, эмиграция
лейкоцитов) и альтерацией тканевых
элементов.
Для проявлений ГЗТ характерно
следующее:
1) ответная реакция возникает
через 12-24 часа;
2) антигены в большинстве
случаев токсические вещества;
3) сенсибилизация связана
с активацией клеточного иммунитета;
4) сенсибилизированные Т-лимфоциты
взаимодействуют с антигеном
и могут разрушаться;
5) пассивная сенсибилизация
достигается парентеральным введением
сенсибилизированных лимфоцитов
или пересадкой тканей лимфузлов,
изъятых из организма сенсибилизированного
животного;
6) нет реакции высвобождения
гистамина, а в качестве медиатора
аллергии выступают лимфокины;
7) реакция тормозится глюкокортикоидами;
8) местные реакции слабо
выражены;
9) воспалительная реакция
чаще всего сопровождается процессами
пролиферации и возникновением гранулем.
48о. Аллергические
реакции реагинового (анафилактического)
типа гиперчувствительности немедленного
типа. Особенности патогенеза и
проявления.
В результате первичного контакта
с аллергеном ИКС организует в организме
иммунный ответ, специфика которого заключается
в синтезе В-лимфоцитами и плазматическими
клетками иммуноглобулинов IgE- и/или IgG4-классов
(реагинов, атопенов). Выработка В-лимфоцитами
иммуноглобулинов IgE-класса зависит от
презентации аллергена антиген-презентирующими
клетками и кооперацией между Т- и В-лимфоцитами.
Локально синтезированный IgE-класса первоначально
сенсибилизирует тучные клетки по месту
его образования, после чего антитела
распространяются через кровоток по всем
органам и тканям организма.
В дальнейшем происходит взаимодействие
основной массы антител IgE- и IgG4-классов
с высокоаффинными рецепторами и последующая
их фиксация по месту локализации Fc-рецепторов
на цитоплазматических мембранах клеток-мишеней
первого порядка – лаброцитах, базофилах.
Остальные иммуноглобулины IgE- и IgG4-классов взаимодействуют
с низкоаффинными рецепторами клеток-мишеней
второго порядка – гранулоцитами, макрофагами,
лимфоцитами, тромбоцитами, клетками Лангерганса
кожи и эндотелиоцитами также при помощи
фрагмента Fc-рецептора. Например, на каждой
тучной клетке или базофиле может фиксироваться
от 3 000 до 300 000 молекул IgE. Здесь они способны
оставаться на протяжении нескольких
месяцев, и в течение всего этого периода
времени сохраняется повышенная чувствительность
к аллергену клеток мишеней первого и
второго порядка.
При аллергических заболеваниях,
включая паразитарные, клиницисты часто
обнаруживают повышенный титр IgE в сыворотке
крови. Тем не менее, он не всегда может
свидетельствовать о наличии сенсибилизации
к аллергену, который индуцировал выработку
реагинов. Особая роль в синтезе антител
IgE-классов принадлежит интерлейкинам
(ИЛ), особенно ИЛ-4, а также некоторым другим
цитокинам (ИЛ-3, 5, 6, 8, 9, 13). Интенсивность
реагинового ответа регулируется Т-лимфоцитами
хелперами (Th2) и особенно Т-лимфоцитами супрессорами
и подавляется g-интерфероном, который синтезируется
цитотоксическими Т-лимфоцитами и натуральными
киллерами (NK-клетками).
При повторном поступлении аллергена,
которое может произойти, как минимум,
спустя неделю и больше после первичного
контакта, по месту локализации IgE-класса
образуется иммунный комплекс антиген+антитело
(АНГ+АНТ), который также фиксируется на
мембранах клеток-мишеней I и II порядка.
Это приводит к стягиванию с поверхности
цитоплазматической мембраны белков-рецепторов
для IgE и последующей активации клетки,
которая выражается в усилении синтеза,
секреции и высвобождении медиаторов
ГНТ. Максимальная активация клетки достигается
связыванием иммунными комплексами АНГ+АНТ
нескольких сотен или тысяч рецепторов.
Степень активации клеток-мишеней зависит
от содержания ионов кальция, энергетического
потенциала клетки, а также соотношения
циклических аденозинмонофосфата (цАМФ)
и гуанозинмонофосфата (цГМФ) – снижение
цАМФ и увеличение цГМФ.
В результате образования комплекса
АНГ+АНТ и активации клеток-мишеней (например,
тучных клеток) их цитолемма разрушается,
и содержимое цитоплазматических гранул
изливается в околоклеточное пространство.
Тучные клетки, или лаброциты, относятся
к компонентам соединительной ткани и
локализуются преимущественно в тех структурах,
которые непосредственно или опосредованно
взаимодействуют с окружающей средой
- коже, дыхательных путях, пищеварительном
тракте, по ходу нервных волокон и кровеносных
сосудов.
В процессе разрушения цитоплазматической
и внутриклеточной мембран в околоклеточное
пространство изливается большое количество
пресинтезированных БАВ, получивших наименование
медиаторов аллергии немедленного типа
– вазоактивных аминов (гистамина, серотонина),
метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов,
лейкотриенов, тромбоксана А2), цитокинов,
опосредующих местные и системные повреждения
тканей (факторов активации тромбоцитов
– ФАТ, факторов хемотаксиса нейтрофилов
и эозинофилов) и многих других биологически
активных веществ (гепарина, кининов, арилсульфатаз
А и В, галактозидазы, супероксиддисмутазы,
гистаминазы, фосфолипаз А2 и D, химотрипсина, лизосомальных
ферментов, катионных белков). Большинство
из них находится в гранулах, в первую
очередь, базофилов, тучных клеток, а также
нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов
и других, и процесс высвобождения гранул
из клеток-мишеней первого и второго порядка,
содержащих медиаторы ГНТ, получил наименование
дегрануляции. Медиаторы аллергической
реакции немедленного типа оказывают
как защитное, так и патогенное действие.
Последнее проявляется симптомами различных
заболеваний. Классический путь высвобождения
медиаторов аллергии приводит к появлению
немедленных реакций, развивающихся в
первые полчаса – так называемая первая
волна выброса медиаторов. Она обусловлена
высвобождением медиаторов аллергии из
клеток с высоко аффинными рецепторами
(тучных клеток и базофилов).
Дополнительный путь, связанный
с формированием второй волны выброса
медиаторов реагиновой аллергии, инициирует
развитие так называемой поздней, или
отсроченной, фазы ГНТ, связанной с высвобождением
биологически активных веществ из клеток-мишеней
второго порядка (гранулоцитов, лимфоцитов,
макрофагов, тромбоцитов, эндотелиоцитов),
которая проявляется через 6-8 ч. Степень
выраженности поздней реакции может быть
различной. Большинство медиаторов АРНТ
оказывают преимущественное влияние на
тонус сосудов, проницаемость их стенок
и состояние гладкомышечных волокон полых
органов (расслабление или спазм). Так,
например, спазмогенный эффект лейкотриена
D4 в сотни раз
выше, чем гистамина.
Такой тип реакции получил наименование
цитотропный, или цитофильный, из-за высокого
сродства (аффинитета) IgE к клеткам-мишеням.
Дегрануляция тучных клеток может происходить
под влиянием и не иммунологических активаторов
– АКТГ, субстанции P, соматостатина, нейротензина,
АТФ, а также продуктов активации гранулоцитов
и макрофагов: катионных белков, миелопероксидазы,
свободных радикалов. Некоторые лекарственные
препараты (например, морфин, кодеин, рентгеноконтрастные
вещества) обладают аналогичной способностью.
Чаще всего по реагиновому типу
аллергической реакции протекают такие
заболевания, как анафилактический шок,
атопическая бронхиальная астма, аллергические
конъюнктивит и ринит, крапивница, отек
Квинке, поллинозы, гельминтозы, лекарственная
аллергия и некоторые другие.
Генетические аспекты реагиновой
аллергии. Хорошо известно, что атопия
(реагиновый или анафилактический тип
аллергии) возникает только у определенной
категории пациентов. У таких субъектов
синтезируется заметно большее количество
иммуноглобулинов Е-класса, на клетках-мишенях
первого порядка обнаруживается более
высокая плотность Fc-рецепторов и более
высокая их чувствительность к IgE, выявляется
дефицит Т-лимфоцитов супрессоров. Кроме
того, кожа и воздухоносные пути таких
пациентов имеют более высокую чувствительность
к действию специфических и неспецифических
стимулов по сравнению с таковыми остальных
субъектов. В семьях, где один из родителей
страдает аллергией, атопия у детей встречается
в 30-40% случаев. Если же подобной формой
аллергией страдают оба родителя, то анафилаксия
(или реагиновая форма ГНТ) у детей обнаруживается
в 50-80% случаев.
49о. Аллергические
реакции иммунокомплексного типа
гиперчувствительности немедленного
типа (болезни иммунных комплексов).
Особенности патогенеза и проявления.
Этот тип реакций возникает
при поступлении в сенсибилизированный
организм антигена, например, белка сыворотки,
некоторых лекарственных препаратов (антибиотики,
сульфаниламиды), пищевых, бытовых аллергенов,
а также бактериальных, вирусных антигенов,
ДНК, антигенов клеточных мембран в заведомо
высокой дозе и в растворимой форме. Синтезированные
к этому аллергену IgG1-3 и IgM-классов
взаимодействуют с эквивалентным количеством
специфического аллергена и образуют
растворимые в плазме и других жидкостях
организма циркулирующие иммунные комплексы
(ЦИК) АНГ+АНТ средних размеров. Такие комплексы
получили наименование преципитинов (Рис.
3; см. на обратной стороне обложки).
В организме человека постоянно
обнаруживаются экзогенные и эндогенные
антигены, которые инициируют образование
иммунных комплексов АНГ+АНТ. Эти реакции
являются выражением защитной, или гомеостатической
функцией иммунитета и не сопровождаются
какими-либо повреждениями. Иммунные комплексы
необходимы для быстрого и эффективного
фагоцитоза. Однако при определенных условиях
они могут приобретать агрессивные свойства
и разрушать собственные ткани организма.
В таких случаях их повреждающее действие
реализуется через активацию комплемента,
калликреин-кининовой системы, высвобождение
лизосомальных ферментов, генерацию супероксидного
радикала.
Преципитины могут находиться
или в крови, где локализуются на внутренней
стенке мелких сосудов, или в тканях. Депозиты,
в состав которых входят антитела IgG-класса,
пенетрируют сосудистую стенку, расслаивают
эндотелиальные клетки и накапливаются
в ее толще на базальной мембране, в результате
чего формируются все более и более крупные
иммунные комплексы. В отличие от ЦИК,
они могут активировать компоненты комплемента,
кининовой, свертывающей и фибринолитической
систем крови, а также гранулоциты, тучные
клетки и тромбоциты, в результате чего
на месте их преципитации, например, в
просвете сосудов периферического русла,
образуются конгломераты лейкоцитов и
других форменных элементов крови, развивается
тромбоз, повышается проницаемость сосудистой
стенки. Все это приводит к развитию аллергического
(гиперергического) воспаления с преобладанием
процессов альтерации и экссудации. Фиксированные
компоненты комплемента усиливают эти
реакции, а медиаторы воспаления и аллергии
(в частности, хемотаксические факторы)
привлекают в очаг поражения все новые
и новые клетки лейкоцитов. По такому типу
протекает генерализованная форма аллергии,
например, сывороточная болезнь.
Если иммунные комплексы фиксируются
в отдельных органах или тканях, то последующие
повреждающие процессы локализуются именно
в этих тканях. Например, при вакцинации
антиген фиксируется в месте инъекции
с последующим развитием местной аллергической
реакции по типу феномена Артюса. Основными
медиаторами в данном типе аллергических
реакций являются активированный комплемент,
лизосомальные ферменты, кинины, гистамин,
серотонин, супероксидный анион-радикал.
Формирование иммунных комплексов,
активация ими лейкоцитов и других клеточных
элементов, а также их прямое повреждающее
действие вызывают вторичные реакции
иммуноаллергического генеза. К ним относятся
развитие аллергического воспаления,
цитопений, внутрисосудистого свертывания
крови, тромбообразования, иммунодефицитных
состояний и другие. Конкретными проявлениями
аллергических заболеваний, протекающих
по данному типу ГНТ, являются сывороточная
болезнь, гломерулонефрит, артерииты,
экзогенные аллергические альвеолиты
(«легкое фермера», «легкое птицевода»
и другие), ревматоидный артрит, эндокардиты,
анафилактический шок, системная красная
волчанка, бактериальные, вирусные и протозойные
инфекции (например, стрептококковые заболевания,
вирусный гепатит В, трипаносомоз и другие),
бронхиальная астма, васкулиты и другие.