Классический путь активации
комплемента запускается иммунными комплексами
(комплексы антиген-антитело), альтернативный
- продуктами жизнедеятельности патогенной
микрофлоры, полисахаридными компонентами
мембран микроорганизмов, особенно эндотоксинами
грамотрицательных бактерий, а также кининами
и плазменными факторами свертывания
крови и фибринолиза. Активация обоих
путей может приводить к разнообразным
биологическим эффектам.
Классический путь. Активации комплемента по классическому
пути предшествует образование комплексов
антиген-антитело. В дальнейшем субкомпоненты
C1q и C1r взаимодействуют с иммуноглобулином
и фиксируется в области его Fc-фрагмента.
C1r приобретает свойства активной эстеразы
и расщепляет C1s, после чего C1 становится
активированным (C1-). В свою очередь, C1-
вызывает расщепление C4 и C2. Из фрагментов
C4b и C2a образуется активный субкомпонент
C4b2a, который является конвертазой для
третьего компонента комплемента - C3-конвертаза.
Она расщепляет C3 на два фрагмента - C3a
и C3b. Последний фрагмент совместно с C4b2a
принимает участие в активации остальных
компонентов комплемента (C6-C9), которые,
становясь активными, приобретают способность
сами убивать микроорганизмы.
Помимо формирования важной
заключительной реакции - активации конечных
компонентов комплемента, лизирующих
бактерии, существенную роль играют практически
каждый субкомпонент и фрагмент первых
по нумерации белков комплемента. Так,
субкомпонент C3b прикрепляется к поверхности
бактерий, выполняя роль опсонина, а фрагменты
C4a, C2a, C3a и C5a выступают в качестве мощных
активаторов воспалительной реакции.
C2a расслабляет гладкую мускулатуру сосудов
и повышает проницаемость эндотелиальной
мембраны. C3a, C5a и C4a являются анафилатоксинами,
вызывающими процесс дегрануляции тучных
клеток и выход гистамина и других БАВ
- медиаторов воспаления и аллергии. Анафилатоксины
C3a и C5a выступают в роли хемоаттрактантов
для нейтрофилов, что весьма существенно
для начальных этапов воспалительной
реакции. Свойства анафилаксии C5a и C3a инактивируются
карбоксипептидазой B отщеплением молекулы
аргинина, а хемотаксическая активность
при этом сохраняется.
Альтернативный путь. Данный путь активации комплемента
считается важнейшим механизмом противоинфекционной
защиты организма и запускается полисахаридами
мембран микроорганизмов (Схема 6). В отличие
от классического пути активация начинается
с расщепления третьего компонента комплемента
(C3) при участии некоторых дополнительных
факторов. Следует отметить, что процессы
активации комплемента контролируются
ингибиторами различных звеньев этой
системы (карбоксипептидазой, гистаминазой,
арилсульфатазой и другими).
Другими факторами, запускающими
альтернативный путь активации белков
комплемента, являются системы свертывания
крови, кининов и фибринолиза.
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА
Дефицит белков комплемента
встречается не так редко. Например, частота
гетерозиготного дефицита C2 составляет
1:100, а гомозиготного - 1:10 000. У человека
обнаружены генетические дефекты практически
всех компонентов комплемента
Дефицит компонентов по ходу
классического пути активации комплемента
(C1r, C1q, C1s, C4 или C2) характеризуется предрасположенностью
к развитию болезней иммунных комплексов,
в частности системной красной волчанки.
Дефицит C3, факторов H и I проявляется высокой
восприимчивостью к гноеродным инфекциям,
что, по все вероятности, связано с дефектами
опсонизации микроорганизмов.
Недостаточность терминальных
белков системы комплемента - C5, C6, C7, C8,
C9, а также компонентов альтернативного
пути его активации, фактора D и пропердина
приводит к высокой чувствительности
пациентов к инфекционным поражениям,
вызываемых бактериями рода Neisseria – Neisseria
gonorrhoeae и Neisseria meningitidis.
Наиболее распространенным
дефектом синтеза белков комплемента
является наследственная форма ангионевротического
отека, патогенез которого связывают
с дефицитом плазменного ингибитора C1.
Эта белковая молекула ответственна за
расщепление активированного первого
компонента комплемента. Ингибитор C1 тормозит
активацию не только классического, но
и альтернативного пути активации комплемента,
запускаемого системами свертывания крови,
фибринолиза (плазмином) и кининами. Отек
опосредуется двумя пептидами, образующимися
продолжающейся активацией комплемента
и системой коагуляции: C2-кинин и брадикинин.
Оба пептида оказывают свои эффекты на
уровне посткапиллярных венул, изменяя
состояние эндотелиальных клеток и способствуя
выходу плазмы за пределы микроциркуляторного
русла.
Существуют две генетически
детерминированные формы наследственного
ангионевротического отека. Первый тип
характеризуется наличием дефекта гена,
кодирующего синтез ингибитора C1, в результате
чего нарушается нормальное списывание
информации. При втором типе нарушений
имеет место точечная мутация на уровне
гена, кодирующего синтез ингибитора С1,
следствием чего является синтез аномальной
молекулы ингибитора С1.
Как правило, отек развивается
в каком-либо определенном месте и характеризуется
болезненностью и уплотнением ткани, но
без крапивницы и зуда. Приступы могут
провоцироваться механическими, биологическими
и психогенными причинными факторами.
У пациентов, страдающих ангионевротическим
отеком кишечника, могут наблюдаться боли,
спазмы гладкой мускулатуры, рвота и другие
диспепсические расстройства. Отек верхних
дыхательных путей может привести к острой
дыхательной недостаточности и летальному
исходу.
Альтернативный путь активации
системы комплемента может привести к
диссеминированному внутрисосудистому
свертыванию крови (ДВС-синдром) у пациентов
с септицемией грамотрицательной микрофлорой
или геморрагическому шоку при стойкой
виремии (лихорадка Денге), а также у больных
с так называемым C3-нефритическим фактором,
который представляет собой аутоантитела
(Ig G). В результате развивается мезангиокапиллярный
гломерулонефрит и частичная липодистрофия.
40о. Приобретённые
ИДС, их виды, причины возникновения,
механизмы развития и возможные
последствия.
Вторичные поражения иммунной
системы обычно сопутствуют некоторым
основным заболеваниям.Вторичные ИДС
- состояния приобретенные, не связанные
с генетической регуляцией иммунопоэза,
развиваются под влиянием различных экзогенных
воздействий на нормально функционирующую
иммунную систему. Они также характеризуются
поражением отдельно А-, В- и Т-субсистем
ИКС или их сочетанием. Наиболее часто
они встречаются при вирусных, бактериальных
и паразитарных инфекциях, массированных
ожогах, почечной и печеночной недостаточности,
операциях на желудочно-кишечном тракте
или их воспалительных поражениях, гипопротеинемиях,
нарушениях обмена веществ, стрессовых
ситуациях, нарушениях функции эндокринных
желез, поражениях ИКС, лечении иммунодепрессантами
и препаратами, угнетающими функцию иммунной
системы. В большинстве указанных случаев
ИДС развивается вследствие либо прямого
повреждения А-, В- и Т-субсистем ИКС, либо
в результате стимуляции активности Т-лимфоцитов-супрессоров,
либо блокады рецепторов эффекторных
клеток ИКС антителами, антигенами, иммунными
комплексами.
Экспертами ВОЗ (1978) предложен
следующий перечень основных заболеваний,
сопровождающихся вторичными иммунодефицитами:
Инфекционные поражения:
а) грибковые, протозойные и
глистные болезни: кандидоз, малярия, токсоплазмоз,
лейшманиоз, шистозоматоз и другие;
в) острые и персистирующие вирусные
инфекции, включая заболевания, вызываемые
лимфотропными вирусами: корь, краснуха,
грипп, эпидемический паротит, ветряная
оспа, острый и хронический гепатит, ВИЧ
и другие.
2. Нарушение питания: истощение,
кахексия, расстройства кишечного
всасывания и другие.
3. Экзогенные и эндогенные
интоксикации - при почечной и
печеночной недостаточности, отравлении
гербицидами и другие.
6. Потери белка при кишечных
заболеваниях, нефротическом синдроме,
ожоговой болезни и другие.
7. Действие различных видов
излучения, особенно ионизирующей
радиации.
8. Сильные, длительные стрессовые
воздействия.
9. Действие лекарственных
препаратов (иммунодепрессанты, кортикостероиды,
антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты
и другие).
10. Блокада иммунными комплексами
и антителами лимфоцитов при
некоторых аллергических и аутоиммунных
заболеваниях.
Иммунодефициты
и недостаточное питание. Недостаточное питание, приводящее
к ИДС и инфекциям, - самая распространенная
причина детской смертности. Истощение
может быть обусловлено дефицитом всех
питательных веществ (кахексия) или преимущественно
белка (квашиоркор). Плохое питание, связанное
с низким жизненным уровнем - основная
причина распространения дистрофии; она
может быть связана с воздержанием от
пищи (например, строгое вегетарианство),
хроническими болезнями (болезнь оперированного
кишечника, колиты и т.п.), психическими
расстройствами (анорексия).
Иммунодефициты и
вирусные инфекции. Одним из наиболее клинически
значимых ИДС этой группы является синдром приобретенного
иммунодефицита (СПИД, AIDS).
Этиология. Возбудителями СПИДа являются
вирусы, относящиеся к группе ретровирусов,
или герпесвирусов. Ведущая роль принадлежит
вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ -HTV)
Патогенез. Вирус внедряется в клетки,
имеющие на мембране рецепторы типа CD4,
к которым ВИЧ проявляет высокий аффинитет.
Наиболее богаты такими рецепторами Т-лимфоциты
хелперы (Th, или Т4, по номенклатуре ВОЗ),
макрофаги, дендритические клетки лимфоидной
ткани и кожи (клетки Лангерганса), клетки
глии, нейроны головного мозга и клетки
слизистой желудочно-кишечного тракта.
Спустя 6-9 недель, реже 6-9 месяцев после
инфицирования появляются антитела к
антигенам, представленным в капсиде ВИЧ
в виде протеинов с молекулярной массой
120, 41, и 24 D (p 120, p 41 и p 24 D), которые могут
быть выявлены иммунологическими методами.
ВИЧ внедряется в цитоплазматическую
мембрану клетки-мишени и изменяет ее
свойства таким образом, что дальнейшее
проникновение его значительно облегчается.
Оболочка вируса разрушается,
и фрагменты его РНК и фермент обратная
транскриптаза полностью высвобождаются.
С помощью обратной транскриптазы на этой
РНК, как на матрице, синтезируются белковые
компоненты и копии ДНК вируса, которые
далее проникают в ядро клетки-мишени
и встраиваются в ее геном. В виде провируса
ВИЧ находится в клетке в течение всей
ее жизни.
Измененная генетическая информация
в ядре клетки-мишени длительное время
может не приводить к нарушениям в иммунном
статусе. Эта дремлющая ВИЧ-инфекция активируется
в процессе активации самой клетки хозяина
– носителя вируса, и тогда появляются
развернутые симптомы болезни в различных
клинических формах. По завершении процесса
самосборки вирусные частицы отторгаются
от клетки, попадают в межклеточную жидкость,
лимфу, кровь, атакуя и приводя к гибели
все новые и новые клетки, имеющие СD-4 (Т4)
рецепторы.
На 80-90% снижается количество
и функциональная активность естественных
клеток-киллеров (NK). Число моноцитов и
макрофагов может не изменяться, но целый
ряд их функциональных свойств значительно
расстраивается, в частности, страдает
презентация ими антигена Т- и В-лимфоцитам.
Во время ранней фазы ВИЧ-инфекции наблюдается
выраженная поликлональная экспансия
В-лимфоцитов, результатом чего является
повышенное содержание в сыворотке крови
иммуноглобулинов G-, M- и A-классов. На заключительных
этапах AIDS содержание этих иммуноглобулинов
резко падает, особенно в отношении титра
антител к p 120 и p 24.
Это создает предпосылки для
развития сопутствующих привходящих заболеваний
- инфекций, лимфоретикулярных опухолей
(В-клеточная лимфома, саркома Капоши),
опухолей из эндотелиальных клеток, которые
характеризуются выступающими пурпурными
пятнами на коже, неспособности организма
к формированию аллергических реакций
замедленного типа. Таким образом, человек,
инфицированный ВИЧ, становится беззащитным
перед микробами, которые не представляют
угрозу для здорового организма.
Одним из наиболее клинически
значимых ИДС этой группы является синдром приобретенного
иммунодефицита (СПИД, AIDS). В истории
медицины, пожалуй, найдется немного болезней,
вызвавших столько тревог, сомнений и
толков, как пресловутый СПИД. Первое сообщение
о новом заболевании иммунной системы
человека появилось в США в 1979 году, но
только спустя 2 года, в 1981 г., болезнь стали
регистрировать как самостоятельную нозологическую
единицу. Заболевание приняло характер
эпидемии, и количество больных прогрессивно
увеличивается во всех странах. В России
число новых случаев заболеваний, выявленных
только весной 1997 г., превысило показатель
всего 1996 года, и с 1997 г. в нашей стране
объявлена эпидемия по СПИДу.
Этиология. Возбудителями СПИДа являются
вирусы, относящиеся к группе ретровирусов,
или герпесвирусов. Ведущая роль принадлежит
вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ -HTV).
Описаны три формы ВИЧ (1, 2, 3). Заболевания
в Европе, Америке, Австралии и Центральной
Африке вызываются вирусом ВИЧ-1, а в Западной
Африке - вирусом ВИЧ-2. ВИЧ проникает в
организм человека тремя четко установленными
путями: (1) гемотрансфузионный
(при переливании крови или ее продуктов,
включая использование коллективных шприцов
наркоманами или их недостаточную стерилизацию,
и клеток при пересадке тканей), (2) половой (во время
полового акта), (3) перинатальный
(антенатальный – в период беременности,
когда плод больной женщины может инфицироваться
через плаценту, интранатальный – при
продвижении плода по инфицированным
родовым путям роженицы). Среди других
путей заражения отметим инструментальный
(повторное использование загрязненных
инструментов), трансплантационный (пересадка
зараженных органов), молочный (заражение
ребенка инфицированным материнским молоком),
профессонально-бытовое заражение (через
поврежденные кожные покровы и слизистые
медперсонала, контактирующего с биологическими
жидкостями больных СПИДом).
Патогенез. Вирус внедряется в клетки,
имеющие на мембране рецепторы типа CD4,
к которым ВИЧ проявляет высокий аффинитет.
Наиболее богаты такими рецепторами Т-лимфоциты
хелперы (Th, или Т4, по номенклатуре ВОЗ),
макрофаги, дендритические клетки лимфоидной
ткани и кожи (клетки Лангерганса), клетки
глии, нейроны головного мозга и клетки
слизистой желудочно-кишечного тракта.
Спустя 6-9 недель, реже 6-9 месяцев после
инфицирования появляются антитела к
антигенам, представленным в капсиде ВИЧ
в виде протеинов с молекулярной массой
120, 41, и 24 D (p 120, p 41 и p 24 D), которые могут
быть выявлены иммунологическими методами.
ВИЧ внедряется в цитоплазматическую
мембрану клетки-мишени и изменяет ее
свойства таким образом, что дальнейшее
проникновение его значительно облегчается.