50о. Аллергические
реакции цитотоксического типа
гиперчувствительности немедленного
типа. Особенности патогенеза и
проявления.
Данный механизм стали называть
цитотоксическим потому, что при реализации
аллергической реакции II типа наблюдаются
повреждения и гибель клеток-мишеней,
против которых было направлено действие
ИКС .
Причинами развития цитотоксического
типа реакций могут быть, во-первых, антигены,
входящие в состав собственных измененных
цитоплазматических мембран (чаще всего,
форменных элементов крови, клеток почек,
печени, сердца, мозга и других); во-вторых,
экзогенные антигены, вторично фиксированные
на цитоплазматической мембране (лекарственные
препараты, метаболиты или компоненты
микроорганизмов и другие); в-третьих,
неклеточные компоненты тканей (например,
антигены базальной мембраны клубочков
почек, коллагена, миелина и п.т.).
Существуют четыре известных
механизма цитотоксического (цитолитического)
повреждения тканей при аллергии данного
типа.
1. Комплемент опосредуемый
лизис. В этом случае на поверхности
цитоплазматических мембран фиксируются
аллергены. Ими могут быть антигены,
входящие в состав самой клетки,
или чужеродные вещества, образовавшиеся
на поверхности измененных цитоплазматических
мембран (измененные белки мембран,
приобретение ими антигенных
свойств вследствие встраивания
гаптена в мембрану или под
действием бактериальных, вирусных
и паразитарных факторов и
т.п.). Таким образом, для включения
этого механизма клетки тканей
должны приобрести свойства аутоаллергии,
после чего образовавшиеся к
ним аутоантитела (главным образом
иммуноглобулины IgG и IgM), свободно циркулирующие
в крови, комплексируются с этими
антигенами клеток-мишеней и образуют
комплексы АНГ+АНТ.
Этот иммунный комплекс адсорбирует
на себе и активирует по классическому
типу компоненты комплемента. Активированный
комплемент образует мембранатакующий
комплекс, который перфорирует мембрану
с последующим лизисом клетки-мишени.
Поэтому такой тип реакции был назван
цитолитическим. По данному механизму
развиваются такие аутоиммунные заболевания,
как аутоиммунная гемолитическая анемия,
лекарственные гемолитическая анемия,
тромбоцитопения, лейкоцитопения, тиреоидит
Хасимото, аутоиммунный асперматогенез,
симпатическая офтальмопатия, гемотрансфузионный
шок при переливании несовместимой по
группе или по резус-фактору крови, резус-конфликт
матери и плода и т.п. Медиаторами аллергии
комплемент зависимого типа являются
активированные компоненты комплемента
(например, C4b2a3b, С567, С5678, C56789 и т.п.), оксиданты
(О-, ОН-), лизосомальные
ферменты.
2. Другой механизм цитолитического
повреждения клеток-мишеней (клеток
с измененными мембранными свойствами)
связан с активацией субпопуляции
цитотоксических клеток и присоединением
их через Fc-рецептор и IgG- или IgM-классов
к цитоплазматической мембране
с измененными антигенными свойствами.
Такими цитотоксическими клетками
могут быть натуральные киллеры
(NK-клетки), гранулоциты, макрофаги, тромбоциты,
которые распознают подлежащие уничтожению
клетки-мишени через фиксированные на
них иммуноглобулины и собственные Fc-рецепторы,
присоединяются к ним и впрыскивают в
клетку-мишень токсическое вещество, разрушая
ее. Предполагают, что антитела могут выступать
в качестве «мостиков» между клеткой-мишенью
и эффекторной клеткой.
3. Третьим механизмом аллергической
реакции II типа считается разрушения
клетки-мишени с помощью фагоцитоза,
осуществляемого макрофагами. Fc-рецепторы
макрофагов распознают фиксированное
на клетке-мишени антитело и
через него присоединяются к
клетке и фагоцитируют ее. Такой
механизм разрушения клеток-мишеней
характерен, например, в отношении
тромбоцитов с фиксированными
на них антителами, в результате
чего кровяные пластинки становятся
объектом фагоцитоза, проходя по
синусам селезенки.
4. Данный механизм аллергической
реакции II типа получил наименование
антирецепторный. Он связан с
наличием антител (главным образом
IgG) к физиологически важным детерминантам
клеточной мембраны, блокируя большинство
цитоплазматических рецепторов. В
результате такой блокады из
активного функционирования выключаются
многочисленных рецепторы клеток-мишеней,
с помощью которых они обмениваются
с околоклеточным пространством
молекулярным материалом, включая
биологически активные вещества
(лиганды), необходимые для нормальной
деятельности клетки (b-адренорецепторы,
ацетилхолиновые, инсулиновые и другие
рецепторы).
Так, при гипертиреозе (аллергический
тиреотоксикоз), который является аутоиммунным
заболеванием, аутоантитела активируют
рецепторы для тиреотропного гормона.
Последние стимулируют тиреоциты фолликулов
щитовидной железы, которые продолжают
синтезировать тироксин, несмотря на сниженную
продукцию тиреотропного гормона гипофизом.
В целом по механизмам аллергической
реакции II типа протекают аутоиммунные
гемолитическая анемия и тромбоцитопения,
атопический дерматит, сахарный диабет,
бронхиальная астма, аллергический лекарственный
агранулоцитоз, постинфарктный и посткомиссуротомический
миокардит, эндокардиты, энцефалиты, тиреоидит,
гепатит, лекарственная аллергия, миастения,
компоненты реакции отторжения трансплантата
и другие.
51о. Аллергические
реакции IV-го типа (Т-опосредованная
аллергия, гиперчувствительность замедленного
типа). Особенности патогенеза и проявления.
Данный тип реакции обеспечивается
сенсибилизированными Т-лимфоцитами,
относящимися к особой категории хелперных
клеток – Т-хелперы первого порядка, которые
оказывают цитотоксическое действие,
направленное против антигенов клеточных
мембран, с помощью двух известных механизмов:
они могут атаковать клетку-мишень с последующим
ее разрушением или воздействовать на
нее опосредованно через синтезируемые
ими лимфокины
Действие лимфокинов в реакциях
ГЗТ направлено на активацию определенных
клеток-мишеней – макрофагов, нейтрофилов,
лимфоцитов, фибробластов, стволовых клеток
костного мозга, остеокластов и других.
Активированные лимфокинами клетки-мишени
повреждают или уничтожают измененные
клетки, на которых фиксированы антигены,
уже своими медиаторами (например, лизосомальными
энзимами, перекисными соединениями и
другими). Такой тип реакции развивается
при поступлении в организм следующих
антигенов:
2) чужеродных белковых
веществ (например, коллагена), в том
числе содержащихся в растворах
вакцин для парентерального введения;
3) гаптенов, например, лекарственных
средств (пенициллина, новокаина), простых
химических соединений (динитрохлорфенола
и другие), растительных препаратов,
которые могут фиксироваться
на мембранах собственных клеток,
изменяя их антигенные структуры;
4) Белковых антигенов гистосовместимости;
5) Специфических антигенов
опухолей.
Механизмы ГЗТ принципиально
сходны с другими механизмами формирования
клеточного иммунитета. Различия между
ними формируются на конечном этапе реакций,
которые при аллергических реакциях замедленного
типа сводятся к повреждению собственных
органов и тканей.
Поступление антигена-аллергена
в организм формирует иммунный ответ ИКС
связанный с активацией Т-лимфоцитов.
Клеточный механизм иммунитета активируется,
как правило, в случаях недостаточной
эффективности гуморальных механизмов,
например, при внутриклеточной локализации
антигена (микобактерии, бруцеллы и другие)
или когда антигенами являются сами клетки
(микробы, простейшие, грибы, клетки трансплантата
и другие). Приобрести аутоаллергические
свойства могут и клетки собственных
тканей. Аналогичный механизм может включаться
в ответ на образование аутоаллергенов
при внедрении в белки гаптена (например,
в случаях контактного дерматита и других).
Обычно Т-лимфоциты, сенсибилизированные
к данному аллергену и поступившие в очаг
аллергической реакции, образуются в небольшом
количестве – 1-2%, однако другие несенсибилизированные
лимфоциты изменяют свои функции под влиянием
лимфокинов – основных медиаторов ГЗТ.
Сейчас известно более 60 различных лимфокинов,
которые демонстрируют широкое многообразие
своих эффектов на различные клетки в
очаге аллергического воспаления. Кроме
лимфокинов, в повреждающих реакциях принимают
участие, хотя и меньшей степени, лизосомальные
ферменты, компоненты кинин-калликреиновой
системы и другие медиаторы аллергических
реакций, поступившие в очаге повреждения
из полиморфно-ядерных лейкоцитов и макрофагов
и других клеток.
Проявления ГЗТ в виде накопления
клеток, клеточной инфильтрации и т.п.
появляются спустя 10-12 ч после введения
специфического аллергена и достигают
своего максимума через 24-48 ч. Важно отметить,
что при формировании реакций ГЗТ отек
тканей практически отсутствует вследствие
ограниченного участия в ней гистамина.
За то составной частью ГЗТ является воспалительный
процесс, который разыгрывается на второй,
патохимической стадии этой реакции вследствие
разрушения клеток-мишеней, их фагоцитоза,
действия медиаторов аллергии на ткани.
В воспалительном инфильтрате преобладают
мононуклеарные клетки (лимфоциты, макрофаги,
моноциты). Развивающееся при ГЗТ воспаление
является одновременно и фактором повреждения,
и нарушения функций тех органов, где оно
возникает, и ему принадлежит важнейшая
патогенетическая роль в формировании
инфекционно-аллергических, аутоиммунных
и некоторых других заболеваний.
Воспалительная реакция носит
продуктивный характер и обычно нормализуется
после элиминации аллергена. Если не происходит
элиминации аллергена или иммунных комплексов,
то они фиксируются в месте внедрения
и отграничивается от окружающих тканей
путем образования гранулемы. В состав
гранулемы могут входить различные мезенхимальные
клетки - макрофаги, фибробласты, лимфоциты,
эпителиоидные клетки. Судьба гранулемы
неоднозначна. Обычно в центре ее развивается
некроз с последующим образованием соединительной
ткани и склерозированием. Таким образом,
воспаление, будучи составной частью ГЗТ,
является одновременно и фактором повреждения,
и нарушения функции тех органов, где оно
развивается, и ему принадлежит важнейшая
патогенетическая роль в формировании
инфекционно-аллергических, аутоиммунных
и некоторых других заболеваний.
Клинически реакции ГЗТ проявляются
в виде аутоаллергических заболеваний,
инфекционно-аллергических болезней (туберкулез,
бруцеллез и другие), контактно-аллергических
реакций (контактный дерматит, конъюнктивиты
и другие), реакциях отторжения трансплантата.
Разделение аллергических реакций
на 4 типа схематично и призвано облегчить
понимание сложных процессов аллергии.
Все типы аллергических реакций могут
наблюдаться у больного одновременно
или следовать друг за другом.
52о. Аутоаллергия.
Классификация аутоаллергенов. Аутоаллергические
заболевания. Механизм развития.
В каждом организме присутствуют
АТ, В- и Т-лимфоциты, направленные против
антигенов собственных тканей (аутоантигено-далее
аутоАГ). АутоАГ делятся на обычные (самый
широкий набор белков и других макромолекул,
из кот. построен человеческий организм), «секвестрированные»
(они прис-ют в тканях, недоступных для
лимфоцитов:мозг, хрусталик глаза, коллоид
щитовидной железы, семенники) и модифицированные
(образ-еся при повреждениях, мутациях,
опухолевом перерождении). Некоторые АГ(белки
миокарда и почечных клубочкон) явл-ся перекрестно реагирующими
по отношению к некоторым микробным антигенам
(АгЗ-гемолитического стрептококка). Иссл-е
Ат, направленных против аутоАГ, позволило
разделить их на три группы: 1.естественные или
физиологические (их большинство,не
могут при взаимод-ии с аутоАГ повреждать
собственные ткани);2.антитела-«свидетели»
(соответствуют иммунолог.памяти в отношенииаутоАГ,
которые когда-либо образовывались вследствие
случайных повреждений тканей);3.агрессивные или
патогенные (способны вызывать повреждение
тканей, против которых направлены). Наличие
аутоАГ, АТ и аутореагирующих лимфоцитов
не яв-ся патолог. явлением. Но при наличии
ряда доп. условий может постоянно поддерживаться
аутоиммунный процесс, кот. спосо-ет развитию
имм. воспаления с деструкцией вовлеченных
тканей, формированием фиброза и новообразованием
сосудов, что счете к утрате функции соответствующего
органа. Важными доп. условиями включения
и поддержания аутоиммунного процесса
являются:1.хронические вирусные, прионовые
и другие инфекции;2.проникновение возбудителей
с перекрестно реагирующими антигенами;3.наслед.
или приобр. молекулярные аномалии строения
структурных и регуляторных молекул иммунной
системы (включая молекулы, вовлеченные
в контроль апоптоза);4.индивид. особенности
конституции и обмена веществ, предрасполагающие
к вялотекущему характеру воспаления;5.пожилой
возраст.
Аутоимм. процесс — это имм.
воспал-е,направленное против нормальных
АГ собственных тканей и обусловленное
образованием АТ и аутореакт.лимфоцитов
(т.е. аутосенсибилизацией).
Патогенез аутоиммунных расст-в
делим на 2 два этапа: индуктивный и эффекторный.
Индуктивный
этап связан со срывом иммунологической
аутотолерантности. Толерантность
к собственным АГ–естествен. состояние,
при кот. деструктивная
активность имм. сист. направлена только
на внешние АГ. Процессы старения организма
с иммун. точки зрения обусловлены медленной
отменой такой толерантности.Имеется
несколько механизмов, контролирующих
поддержание долгосрочной аутотолерантности:
клональная делеция, клональная анергия
и иммуносупрессия, опосредованная Т-клетками.