Система резус-фактора играет
большую роль в акушерстве и гинекологии.
Во время беременности резус-отрицательной
женщины резус-положительным плодом может
происходить иммунизация беременной и
образование у неё антител анти-D, которые
из её крови проникают через плацентарный
барьер, попадают в кровоток плода и повреждают
его резус-положительные эритроциты и
органы кроветворения. Возникает резус-конфликт.
Указанные изменения ведут
к развитию гемолитической болезни,
имеющей симптомы различной степени выраженности:
от анемии, выраженной желтухи и отёка
плода до нарушения беременности и мертворождения.
Первая беременность, как правило,
заканчивается рождением здорового ребёнка,
происходит только сенсибилизация матери
к антигену D. В последующем, если снова
развивается резус-положитель- ный плод,
тяжесть проявления и последствий резус-конфликта
нарастает. Иногда серьёзные последствия
могут наступить и при первой беременности,
в то время как в других случаях выраженность
резусконфликта при второй, третьей беременностях
может быть весьма умеренной. Степень
выраженности осложнений зависит в первую
очередь от титра антирезусных антител
в сыворотке беременной. В связи с этим
все резус-отрицательные беременные состоят
на диспансерном учёте, у них регулярно
контролируют содержание антител анти-D
и в зависимости от полученных данных
предпринимают соответствующее лечение,
а иногда и искусственно прерывают беременность.
Переливание резус-несовместимой
крови
Аналогичен механизм патологических
изменений при переливании резус-несовместимой
крови. Первое переливание резус-положи-
тельной крови резус-отрицательному несенсибилизированному
больному может не сопровождаться явлениями
несовместимости, но обязательно приведёт
к образованию антирезусных антител (сенсибилизации).
При последующих трансфузиях этому больному
резусположительной крови возникает несовместимость
по Rh-фактору. Развитие резус-несовместимости
опасно и при переливании резусположительной
крови резус-отрицательной женщине, сенсибилизированной
к резус-фактору во время беременности.
К ним относятся туберкулиновая
проба, контактный дерматит, реакция
отторжения трансплантата, аутоаллергические
заболевания. Еще раз подчеркнем, что ГЗТ
опосредуется не гуморальными, а клеточными
механизмами: Т-цитотоксическими лимфоцитами
и их медиаторами – различными лимфокинами.
Эти реакции не удается воспроизвести
пассивной иммунизацией сывороткой; они
развиваются при пересадке жизнеспособных
лимфоцитов, хотя и возможна параллельная
выработка иммуноглобулинов.
1. Туберкулиновая проба.
Это классический пример ГЗТ, или инфекционной
аллергии. В месте введения туберкулина
признаки аллергической реакции появляются
через несколько часов, достигая своего
максимума через 24-48 ч. Развивающееся воспаление
характеризуется инфильтрацией лейкоцитами,
гиперемией, отеком вплоть до развития
некроза. Сенсибилизация к микробным антигенам-аллергенам
формируется в процессе развития воспаления.
В определенных ситуациях такая сенсибилизация
оказывает благоприятное влияние на ликвидацию
патологического процесса вследствие
повышения неспецифической резистентности
организма (усиление фагоцитарной активности,
повышение активности защитных белков
крови и т.п.).
2. Контактный дерматит.
Эта аллергическая реакция возникает
при контакте кожи с химическими аллергенами,
которые обнаруживаются в растениях (например,
ядовитый плющ, сумак, хризантема и другие),
красках (ароматические амино- и нитросоединения,
динитрохлорбензол и другие), натуральных
и искусственных полимерах. Частыми аллергенами
являются многочисленные лекарственные
средства – антибиотики, производные
фенотиазина, витамины и другие. Среди
химических аллергенов, вызывающих контактный
дерматит, называются вещества, которые
содержатся в косметических средствах,
смолах, лаках, мылах, резине, металлах
– соли хрома, никеля, кадмия, кобальта
и другие.
Сенсибилизация возникает при
длительном контакте с аллергеном, а патоморфологические
изменения локализуются в поверхностных
слоях кожи, которые проявляются инфильтрацией
полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами
и лимфоцитами, последовательно сменяющими
друг друга.
3. Реакция отторжения
трансплантата. Эта реакция связана
с тем, что при пересадке в организм реципиента
определенных органов вместе с трансплантатом
поступают антигены гистосовместимости,
которые есть во всех ядерных клетках.
Известны следующие виды трансплантатов: сингенные – донор
и реципиент являются представителями
инбредных линий, идентичных в антигенном
отношении (монозиготные близнецы); аллогенные –
донор и реципиент являются представителями
разных генетических линий внутри одного
вида; ксеногенные –
донор и реципиент относятся к различным
видам. По аналогии существуют соответствующие
виды трансплантации: изотрансплантация
– пересадка ткани в пределах одного и
того же организма; аутотрансплантация
– пересадка ткани в пределах организмов
одного и того же вида; гетеротрансплантация
– пересадка ткани среди разных видов.
Аллогенные и ксеногенные трансплантаты
без применения иммуносупрессивной терапии
отторгаются.
Динамика отторжения, например,
кожного аллотрансплантата выглядит так:
в первые дни края пересаженного кожного
лоскута сливаются с краями кожи реципиента
по месту пересадки. Благодаря установившемуся
нормальному кровоснабжению трансплантата
его вид не отличается от нормальной кожи.
Через неделю обнаруживается отечность
и инфильтрация трансплантата мононуклеарными
клетками. Развивается нарушения периферического
кровообращения (микротромбоз, стаз). Появляются
признаки дегенерации, некробиоза и некроза
пересаженной ткани и к 10-12 дню трансплантат
отмирает, не регенерируя даже при пересадке
донору. При повторной пересадке лоскута
кожи от того же донора трансплантат отторгается
уже на 5 день или ранее.
Механизм отторжения
трансплантата. Сенсибилизированные антигенами
донора лимфоциты реципиента атакуют
трансплантат по периферии его контакта
с тканями хозяина. Под влиянием лимфокинов
для клеток-мишеней и лимфотоксинов связи
трансплантата с окружающими тканями
разрушаются. На последующих стадиях в
разрушение трансплантата включаются
макрофаги через механизм антителозависимой
цитотоксичности. Далее к клеточным механизмам
отторжения трансплантата присоединяются
гуморальные - гемагглютинины, гемолизины,
лейкотоксины и антитела к лейкоцитам
и тромбоцитам (в случае пересадки тканей
сердца, костного мозга, почки). По мере
реализации реакции АНГ+АНТ образуются
БАВ, повышающие проницаемость сосудов,
что облегчает миграцию натуральных киллеров
и Т-цитотоксических лимфоцитов в ткань
трансплантата. Лизис эндотелиальных
клеток сосудов трансплантата запускает
процесс свертывания крови (тромбоз) и
активирует компоненты комплемента (С3b,
C6 и другие), привлекая сюда полиморфно-ядерные
лейкоциты, которые вносят свой вклад
в дальнейшее разрушение связей трансплантата
с окружающими тканями.
57. Принципы выявления,
профилактики и лечения аллергических
форм патологии. Гипосенсибилизация
организма (специфическая и неспецифическая)
при ГНТ.
Различают специфическую и неспецифическую
гипосенсибилизацию.
1. Специфическая гипосенсибилизация
основана на снятии гиперчувствительности
к известному антигену. Она осуществляется
за счет (1) устранения контакта
с тем аллергеном, который вызвал
аллергическую реакцию; (2) преднамеренного
введения антигена в малых
дозах по различным схемам, благодаря
чему возможна активация выработки
блокирующих антител и Т-супрессоров;
(3) дробного введения лечебных
антитоксических сывороток. Так, например,
проводится гипосенсибилизация
по Безредке путем инъекции
того аллергена, который вызвал
сенсибилизацию. Она рассчитана
на постепенное снижение титра
иммуноглобулинов или выработку
блокирующих антител. Используют
дробное введение установленного
аллергена, начиная с минимальных
доз (например, 0,01 мл, через 2 часа 0,02 мл
и т.д.).
1) Неспецифическая десенсибилизация
- это снижение чувствительности
к различным аллергенам. Ее применение
основано на принципах, предотвращающих
развитие аллергической реакции
на разных ее стадиях. Она применяется
в тех случаях, когда специфическая
гипосенсибилизация невозможна, либо
тогда, когда не удается выявить
аллерген. Так, по мере развития
иммунологической стадии можно
добиться угнетения активности
ИКС применением глюкокортикоидов
и рентгеновского облучения. Глюкокортикоиды
блокируют макрофагальную реакцию,
образование суперантигена и
синтез интерлейкинов и реакцию
кооперации. В случаях формирования
иммунокомплексной патологии применяют
гемосорбцию, а при анафилаксии
– препаратов Fc-фрагментов иммуноглобулинов
E. Перспективным направлением в неспецифической
десенсибилизации является использование
принципов регуляция соотношения ИЛ-4.g-интерферона, определяющее
синтез в организме IgE-класса.
Подавление патохимической
и патофизиологической стадий ГНТ достигается
использованием комплекса лекарственных
средств с различной направленностью
действия:
1) Препаратов, изменяющих
содержание циклических нуклеотидов
в клетках. В частности применяются
фармакологические вещества, либо
увеличивающие цАМФ (b-адреномиметики, ингибиторы
фосфодиэстеразы), либо угнетающие выработку
цГМФ (холинолитики), либо изменяющих их
соотношение (левамизол и т.п.). Как указывалось
выше, высвобождение медиаторов в патохимическую
фазу ГНТ определяется соотношением циклических
нуклеотидов.
2) Инактивацию биологически
активных соединений путем применения
ингибиторов БАВ:
Г) ингибиторов липооксигеназного
пути окисления арахидоновой кислоты,
подавляющих образование лейкотриенов
(дитразин),
Д) антиоксидантов (альфа-токоферол
и другие),
Е) ингибиторов калликреин-кининовой
системы (продектин),
Ж) противовоспалительных средств
(глюкокортикоиды, салицилаты).
З) целесообразно применение
фармакологических препаратов, обладающих
широким комплексом действия – стугерона
циннаризина), обладающего антикининовым,
антисеротониновым и антигистаминовым
действиями; препарат является также антагонистом
ионов кальция. Возможно использование
гепарина как ингибитора комплемента,
антагониста серотонина и гистамина, обладающего
к тому же блокирующим эффектом в отношении
серотонина и гистамина. Следует, правда,
иметь в виду, что гепарин обладает способностью
вызывать аллергическую реакцию, получившую
наименование «гепарининдуцированная
тромбоцитопения», о которой речь шла
выше.
2. Защиту клеток от действия
БАВ, а также коррекцию функциональных
нарушений в органах и системах
органов (наркоз, спазмолитики и
другие фармакологические препараты).
Механизмы неспецифической
гипосенсибилизации весьма сложны. Например,
иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов
заключается в подавлении фагоцитоза,
торможении синтеза ДНК и РНК в ИКС, атрофии
лимфоидной ткани, торможении образования
антител, подавлении высвобождения гистамина
из лаброцитов, уменьшении содержания
компонентов комплемента С3-С5 и т.д.
58. Принципы выявления,
профилактики и лечения аллергических
форм патологии. Гипосенсибилизация организма
(специфическая и неспецифическая) при
ГЗТ.
При развитии ГЗТ используют,
в первую очередь, методы неспецифической
гипосенсибилизации, направленные на
подавление механизмов кооперации, т.е.
на взаимодействие между собой регуляторных
лимфоцитов (хелперов, супрессоров и т.п.),
а также их цитокинов, в частности интерлейкинов.
Для подавления активности А-клеток, запускающих
механизмы презентации антигена лимфоцитам,
используют различные ингибиторы - циклофосфамид,
азотистый иприт, соли золота. Для угнетения
механизмов кооперации, пролиферации
и дифференцировки антиген-реактивных
лимфоидных клеток применяют различные
иммунодепрессанты – кортикостероиды,
антиметаболиты (аналоги пуринов и пиримидинов,
например меркаптопурин, азатиоприн),
антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин),
цитотоксические вещества (актиномицин
C и D, колхицин, циклофосфамид).
Специфическое действие иммунодепрессантов
направлено на подавление активности
митотического деления, дифференцировки
клеток лимфоидной ткани (Т- и В-лимфоцитов),
а также моноцитов, макрофагов и остальных
клеток костного мозга и других короткоживущих
быстро регенерирующих и интенсивно размножающихся
клеток организма. Поэтому угнетающий
эффект иммунодепрессантов считается
неспецифическим, а гипосенсибилизация,
вызванная иммунодепрессантами, стала
называться неспецифической.
В целом ряде случаев в качестве
неспецифической гипосенсибилизации
применяют антилимфоцитарные сыворотки
(АЛС). АЛС оказывают супрессивное влияние
главным образом на иммунопатологические
(аллергические) реакции клеточного типа:
тормозят развитие ГЗТ, замедляют первичное
отторжение трансплантатов, лизируют
клетки тимуса. Механизм иммунодепрессивного
действия АЛС заключается в снижении количества
лимфоцитов в периферической крови (лимфоцитопения)
и лимфоидной ткани (в лимфатических узлах
и т.п.). АЛС помимо влияния на тимусзависимые
лимфоциты проявляют свой эффект опосредованно
через гипоталамо-гипофизарную систему,
что приводит к угнетению выработки макрофагов
и подавлению функции тимуса и лимфоцитов.
Применение АЛС ограничено вследствие
токсичности последней, снижения эффективности
при повторном использовании, способности
вызвать аллергические реакции и неопластические
процессы.
Для подавления активности сенсибилизированных
Т-лимфоцитов и медиаторов ГЗТ (лимфокинов)
применяют противовоспалительные средства
– антибиотики цитостатического действия
(актиномицин С, рубомицин), салицилаты,
гормональные препараты (глюкокортикоиды,
прогестерон) и биологически активные
вещества (простагландины, антисыворотки).
В редких случаях в качестве
средств неспецифической гипосенсибилизации
используют гемосорбцию, плазмаферез
(последовательную замену 75-95% плазмы),
циклоспорин А – низкомолекулярный пептид,
подавляющий активность Т-хелперов. В
исключительных случаях применяют ионизирующее
излучение.
В заключении следует еще раз
обратить внимание на то, что практически
во всех случаях аллергических реакций
их патогенез намного сложнее, чем представлено
выше. В любой форме аллергии можно распознать
участие механизмов и ГНТ (гуморального,
В-опосредованного типа), и ГЗТ (клеточного,
опосредуемого Т-лимфоцитами). Отсюда
понятно, что для подавления цитохимической
и патофизиологической стадий аллергической
реакции целесообразно сочетание принципов
гипосенсибилизации, используемых
при ГНТ и ГЗТ. Например, при инфекционно-аллергической
бронхиальной астме используют не только
вышеперечисленные способы неспецифической
гипосенсибилизации, но и антибактериальные
препараты в сочетании с бронхоспазмолитиками
– беа-адреномиметиками, холинолитиками,
антигистаминными и антипротеазными препаратами,
антагонистами серотонина, ингибиторами
калликреин-кининовой системы. Указанные
лекарственные средства могут быть использованы
в качестве вспомогательных средств гипосенсибилизации
и для преодоления трансплантационного
иммунитета (например, при аллогенной
пересадке органов и тканей).