Наследственные заболевания пищеварительной системы

 

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК (РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ)

ХХI в. ознаменован значительным изменением структуры онкологической заболеваемости: колоректальный рак (рак ободочной и прямой кишки), по данным Европейской комиссии по контролю над онкологическими заболеваниями, занял второе место после рака лёгкого у мужчин и рака молочной железы у женщин в экономически развитых странах Западной Европы (в США - третье место после рака лёгкого и молочной железы у женщин и рака лёгкого и простаты у мужчин). В России колоректальный рак вышел на третье место после рака лёгкого и желудка. За последние десять лет в России смертность от колоректального рака возросла на 50-60%.

 

Рост заболеваемости колоректальным раком связан с характером питания. Опасным признано длительное употребление пищи из "малошлаковых", рафинированных продуктов, содержащих мало растительных волокон и микроэлементов, а также большое количество очищенных углеводов и животных жиров. При снижении содержания волокон в рационе уменьшено калообразование, замедлено прохождение каловых масс, изменена бактериальная флора в толстой кишке. В небольшом объёме фекалий накапливаются в высокой концентрации потенциально токсичные побочные продукты бактериального расщепления углеводов. При медленном движении кала эти продукты продолжительно контактируют со слизистой оболочкой кишки. Высокое содержание в пище животных жиров увеличивает синтез в печени холестерина и жёлчных кислот, превращаемых кишечными бактериями в потенциальные канцерогены. Рафинированные пищевые продукты практически не содержат необходимых витаминов А, С и Е.

 

Предраковые состояния разнообразны. В 75% случаев развитие колоректального рака происходит из полипов.

 

Полипы в кишечнике встречают часто, морфология их разнообразна. Как правило, они растут экзофитно на тонкой или толстой мышечно-фиброзной ножке, размеры от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, могут быть одиночными или множественными. Множественными называют полипы, если их количество не более ста, если же полипов несколько сотен и даже тысяч, это полипоз. Основу полипа составляет опухоль, это может быть фиброма, миома, липома и другие виды, однако общепринято полипами считать только аденомы, растущие в форме полипов.

 

В толстой кишке выделяют три вида аденом:

 

∨ тубулярная;

 

∨ ворсинчатая, или виллёзная;

 

∨ тубуловорсинчатая, или тубуловиллёзная.

 

Опухоли доброкачественные, но в них всегда есть признаки дисплазии эпителия. Аденомы возникают спонтанно, в основном, у лиц старше пятидесяти лет, реже у молодых. Известна семейная предрасположенность к спорадически возникающим железистым полипам. Интервал времени, необходимый для злокачественной трансформации аденом, составляет 7-12 лет. Риск малигнизации аденоматозных полипов зависит от следующих факторов:

 

∨ размеры полипа;

 

∨ морфологический вариант аденомы;

 

∨ степень тяжести дисплазии эпителия.

 

Малигнизация аденом менее 1 см в диаметре происходит в 1% случаев, 1-2 см - в 8-9%, вероятность развития аденокарциномы в полипе размером более 2 см - 40-50%, в среднем 8,7%. Наиболее высок злокачественный потенциал ворсинчатых аденом: в них часто выявляют дисплазию высокой степени.

 

Помимо описанных аденом, существует ряд наследственных синдромов с высокой предрасположенностью к развитию множественных неоплазий в толстой кишке. Пациенты, страдающие этими заболеваниями, практически находятся в состоянии колоректального предрака (некоторые авторы предлагают термин наследственный рак). В эту группу, прежде всего, входит семейный аденоматозный полипоз. Классическое его проявление - обилие (от 500 до 2500) аденоматозных полипов в толстой кишке, имеющих, в основном, строение тубулярных аденом.

 

Выделяют несколько клинических вариантов семейного полипоза:

 

∨ синдром Гарднера - сочетание полипоза толстой кишки с остеомами (черепа, длинных трубчатых костей), фибромами и эпидермоидными кистами кожи, иногда с карциномами двенадцатиперстной кишки и щитовидной железы;

 

∨ синдром Тюрко - сочетание аденоматозного полипоза толстой кишки с опухолями головного мозга (глиомами).

 

Эти синдромы наследуются по аутосомно-доминантному типу, проявляются на втором или третьем десятилетии жизни (в среднем, в возрасте 39 лет). Характерна малигнизация в 100% случаев через 10-15 лет от начала заболевания.

 

Кроме перечисленных, выделяют аутосомно-доминантные синдром гамартомного полипоза с образованием многочисленных полипов Пейтца-Егерса (синдром Peutz-Jeghers) или ювенильных полипов (синдром ювенильного полипоза). Существует группа наследственных синдромов с развитием на их фоне неполипозного колоректального рака (синдром наследственного неполипозного колоректального рака, его варианты - синдромы Lynch I и Lynch II).

 

Семейный раковый синдром (синдром Линча): характерны множественные аденокарциномы эндометрия или ободочной кишки. Выделяют две формы.

 

•  Синдром Линча I:

 

∨ аутосомно-доминантный тип наследования;

 

∨ ранний возраст начала заболевания;

 

∨ локализация опухоли толстой кишки преимущественно правосторонняя;

 

∨ первично-множественные синхронно возникающие опухоли.

 

•  Синдром Линча II: признаки такие же, как при синдроме Линча I, но с одновременным или последовательным развитием рака матки, яичников, желудка, мочевого пузыря и др. Эту форму синдрома чаще диагностируют у женщин.

 

К предраковым состояниям относят также идиопатические болезнь Крона и НЯК.

 

Основную массу больных составляют люди со средним уровнем риска, не имеющие факторов риска развития колоректального рака.

 

Частота развития колоректального рака на фоне НЯК - 9,5-16,5%, на фоне болезни Крона - 0,4-0,8%. Случаи развития колоректального рака на фоне семейного аденоматозного полипоза составляют 1%, наследственного неполипозного рака - 5%, воспалительных заболеваний кишечника - 1%, семейного анамнеза, отягощённого по развитию аденом и колоректального рака - 15-20%.

 

К факторам риска также относят злокачественные опухоли других органов: при раке молочной железы или гениталий, например, значительно выше риск заболеть раком толстой кишки. Колоректальному раку подвержены пациенты в возрасте старше пятидесяти лет, страдающие хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гениталий, сердечно-сосудистой системы, ожирением.

 

Рак толстой кишки - наиболее удобная модель для изучения закономерностей канцерогенеза. Это обусловлено тем, что аденокарциномы толстой кишки в большинстве случаев развиваются из аденом (исключение составляют случаи колоректального рака при воспалительных заболеваниях кишечника). Кроме того, частота аденом и высокий уровень заболеваемости колоректальным раком позволяют проводить исследования на большом количестве больных. Опухолевый материал доступен при колоноскопии с прицельной биопсией. Морфологические изменения при аденомах толстой кишки происходят в определённой последовательности.

 

•  Микроскопические аденомы в единичной железе (аберрантные крипт-фокусы, или микроаденомы) - первая ступень опухолевого роста.

 

•  Плоская аденома возникает, когда аденома, увеличиваясь в размерах, занимает не одну группу желёз, а несколько, переходя в стадию экзофитного роста.

 

•  Аденоматозный полип - результат экзофитного роста, включает весь спектр гистологических изменений (от доброкачественной опухоли через низкую и высокую степень дисплазии эпителия, карциному in situ до инвазивного злокачественного роста)

 

Установлены два пути, злокачественной трансформации эпителия толстой кишки: путь генов-супрессоров опухолевого роста и мутационный путь.

 

Первый путь канцерогенеза (впервые описан Vogelstein в 1980 г.) по частоте основной. Главное событие - мутация генов-супрессоров опухолевого роста. Эти гены кодируют белки, сдерживающие темпы роста клетки и определяющие нормальную продолжительность времени её дифференцировки. Именно по этому механизму развиваются все аденокарциномы при семейном аденоматозном полипозе и большая часть случаев спорадического колоректального рака.

 

Наиболее туморсупрессорный ген для колоректального рака - АРС (Adenomatous Poliposis Coli), локализованный в хромосоме 5q21. Он кодирует структуру цитоплазматического белка, необходимого для запуска апоптоза (программированной клеточной гибели). Ген АРС индуцирует апоптоз при переходе клетки из синтетической фазы S (фазы удвоения ДНК) в предмитотическую G2. На этом этапе должны быть удалены клетки с дефектами структуры ДНК. При нормальной структуре гена в обеих хромосомах пациент гомозиготен по АРС. При возникновении мутации в одном из аллелей пациент гетерозиготен по АРС. При этом продолжает доминировать сохранившийся аллель гена, сдерживая клеточный рост, и дефект остается скрытым, молчащим. Для полной потери контроля над нормальными темпами апоптоза необходима потеря гетерозиготности по АРС, т.е. утрата и второго, здорового аллеля в результате случайной мутации (соматическая мутация). Потеря гетерозиготности по этому гену в одной из клеток приводит к утрате апоптоза в её потомстве и хронической гиперпролиферации эпителия. Потеря гетерозиготности по АРС - основной этап развития неконтролируемой клеточной пролиферации и аденомы толстой кишки. При семейном аденоматозном полипозе мутированный аллель АРС наследуется (врождённая мутация), и наследующий в момент рождения гетерозиготен по АРС. Потеря гетерозиготности по АРС возможна в молодом возрасте, что приводит к гиперпролиферации эпителия и развитию множественных аденоматозных полипов. Таким образом, уже с момента рождения эти люди находятся на первом этапе канцерогенеза. При спорадических аденомах и аденокарциномах толстой кишки соматические мутации гена АРС обнаруживают в 65% случаев. Это используют в клинической практике для генетического тестирования.

 

Второй туморсупрессорный ген - р53, кодирующий структуру ядерного белка Р53. Последний снижает скорость клеточного роста и деления, т.е. тормозит процесс перехода клетки из фазы G1 клеточного цикла в S-фазу (синтетическую), когда происходит удвоение ДНК. При грубых нарушениях структуры ДНК р53 запускает механизм апоптоза. S-фаза - основная, она определяет качество передаваемого клеткам-потомкам наследуемого материала. Задержка наступления S-фазы продлевает время восстановления приобретённых повреждений ДНК. В каждой хромосоме 17 присутствует локус 1 гена р53. При мутации в одном из них пациент гетерозиготен по р53, однако, сохранившийся аллель гена продолжает выполнять супрессорные функции, и дефект другого аллеля скрыт. Полное прекращение выработки Р53 происходит при утрате "здорового" аллеля при случайной мутации. При этом исчезает гетерозиготность по р53 и контроль над временем, необходимым для "починки" ДНК. Потеря гетерозиготности по р53 - важнейший этап злокачественной трансформации клетки.

 

Определённую роль в развитии колоректального рака играют онкогены, из них изучена и доказана функция Ki-ras. Протоонкоген Ki-ras кодирует цитоплазматический белок, передающий митогенный сигнал с мембранного рецептора к ядру клетки. При нарушении структуры гена Ki-ras и превращении его в онкоген происходит выработка дефектного белка, непрерывно стимулирующего клетку к пролиферации. Эта мутация редко присутствует в ткани аденом малых размеров, и часто - в аденомах средних и больших размеров. Можно сделать вывод о причастности онкогена Ki-ras к темпам роста доброкачественных опухолей, однако его роль в малигнизации опухоли второстепенна.

 

Второй путь канцерогенеза - мутационный. Его отправная точка - врождённый дефект генов, вовлечённых в репарацию, устранение приобретённых в течение жизни мутаций в коде ДНК. Это гены класса DNA-MMR (mismatch repair genes - гены ошибочного удвоения ДНК). В норме белковые продукты этих генов распознают, "оценивают", исправляют нарушения структуры клеточной ДНК, предотвращая передачу ошибочного генетического кода клеткам-потомкам. Этот механизм бывает нарушен при наследственном неполипозном раке, а также в 15% случаев спорадического рака толстой кишки.

 

В основе мутационного пути канцерогенеза лежит развитие феномена гипермутабельности генома. Установлено, что в накоплении мутаций в клетке играет роль снижение активности системы репарации ДНК. Гены MMR, расположенные в хромосоме 12, кодируют структуру белков, ответственных за распознавание участка ДНК с изменённой структурой, его удаление и/или восстановление.

 

До 80-90% больных с наследственным неполипозным колоректальным раком имеют врождённый дефект аллеля одного или нескольких генов этой системы (обычно hMLH-1 или hMSH-2), т.е. с момента рождения они гетерозиготны по генам MMR. При потере гетерозиготности резко снижена активность системы репарации ДНК, что способствует возникновению гипермутабельности, т.е. быстрому накоплению других приобретённых мутаций, в т.ч. затрагивающих АРС, р53 - гены, кодирующие клеточный рост, другие гены репарации ДНК. В дальнейшем опухоль проходит этапы, характерные для классического пути I. Для мутационного пути канцерогенеза патогномонична мутация таких протоонкогенов, как рецептор TGF-β1 и инсулиноподобный фактор роста.

 

В 15% случаев развитие спорадического рака происходит по мутационному пути, и в отдельных клеточных линиях иногда обнаруживают мутации ДНК-полимеразы - одного из репаративных белков. Наиболее подвержены мутациям микросателлитные последовательности в структуре ДНК - участки гена с десятками и сотнями повторений одинаковых нуклеиновых кислот и их пар. При дефекте MMR-генов пациент имеет состояние микросателлитной нестабильности ДНК, его можно диагностировать методами генетического тестирования (клиническими, морфологическими). Опухоли, развивающиеся по мутационному пути канцерогенеза, имеют характерные признаки: локализация преимущественно в правых отделах толстой кишки; аденомы склонны к более ранней малигнизации; прогноз при карциномах более благоприятен, однако последние относительно устойчивы к химиотерапии.

 

В последние годы изучены функции гена DCC (Deleted in Color Cancer) и других генов, имеющих локусы в длинном плече хромосомы 18. Ген DCC кодирует белок, выполняющий функцию клеточной адгезии. При инактивации этого гена у больных с колоректальным раком опухоль склонна к метастазированию. Утраты одного аллеля этого гена достаточно для клинического проявления данного дефекта. Иммуногистохимическая оценка функции гена DCC позволяет уточнить стадию рака: стадия II (без метастазов) или III (с метастазами).

 

Молекулярный патогенез колоректального рака на фоне хронических идиопатических воспалительных заболеваний кишечника несколько иной.

 

•  Дисплазия часто мультифокальна, что отражает процесс хронического воспаления.

 

•  Диспластичные очаги могут быть плоскими и приподнятыми, это затрудняет эндоскопический поиск очагов и требует взятия множества биоптатов.

 

•  Гистологическая интерпретация дисплазии затруднена присутствием активного воспаления и репаративных процессов.

 

•  Дисплазия низкой степени прогрессирует в течение пяти лет, поэтому при её обнаружении больным с идиопатическими воспалительными заболеваниями кишечника показана профилактическая тотальная проктоколэктомия, как и при обнаружении очагов малигнизации в единственном полипе при наследственном аденоматозном полипозе.

 

Локализация опухоли. Рак толстой кишки локализуется в любом отделе, но чаще всего - в прямой (43%), сигмовидной (25%) кишке, реже в восходящей (18%), поперечной ободочной (9%), нисходящей (5%) кишке, ещё реже в печёночном и селезёночном углах.

 

По характеру роста выделяют макроскопические формы рака экзофитные, эндофитные и переходные.

 

•  Экзофитные формы:

 

∨ бляшковидный;

 

∨ полипозный;

 

∨ грибовидный.

 

•  Эндофитные формы:

 

∨ язвенный;

 

∨ диффузно-инфильтративный.