Наследственные заболевания пищеварительной системы

 

Однако нормальная кишечная флора и её метаболиты (эндотоксины, хемотаксические пептиды) при определённых условиях также поддерживают в кишке хроническое воспаление, что приводит к нарушению барьерной функции слизистой оболочки. Возможен изменённый иммунный ответ на нормальную кишечную микрофлору: в участках скоплений анаэробной флоры обнаруживают антиэпителиальные антитела, перекрёстно реагирующие с бактериальными эпитопами. Это приводит к развитию хронического воспаления и повреждения слизистой оболочки кишки. Воспалительный процесс, в свою очередь, сопровождается активацией местной иммунной системы: при обострении воспалительных заболеваний кишечника интраэпителиальные лимфоциты продуцируют значительное количество IgG, направленных против цитоплазматических протеинов кишечной микрофлоры. Следовательно, обострение, а иногда и дебют воспалительных заболеваний кишечника связан со срывом толерантности к нормальной кишечной микрофлоре.

 

•  Факторы внешней среды вызывают значительный рост числа воспалительных заболеваний кишечника. Наиболее изучены влияние курения, приёма оральных контрацептивов, антибиотиков, питания.

 

◊  Курение в два раза увеличивает заболеваемость, причём выявлен и дозозависимый эффект: чем больше интенсивность курения, тем выше риск возникновения болезни Крона. У детей курящих родителей в два раза чаще развивается НЯК и в пять раз чаще - болезнь Крона. Предполагаемый патофизиологический механизм включает нарушение образования слизи в кишечнике, ослабление ректального кровотока, иммунологические эффекты (обнаружено нарушение соотношения T-хелперов, T-супрессоров и продукции цитокинов).

 

◊  Оральные контрацептивы. Влияние на развитие воспалительных заболеваний кишечника до конца не изучено, но предполагают, что эстрогены способствуют возникновению микротромбов, прежде всего, при болезни Крона.

 

◊  Питание. Связь с возникновением воспалительных заболеваний кишечника пока не достоверна. Полагают, что употребление жиров, в частности длинноцепочечных триглицеридов, коррелирует с частотой этих заболеваний. Возможно, имеют значение ω3-жирные кислоты, в их метаболизме участвуют иммунорегуляторные лейкотриены и простагландины. Соблюдение диеты больными воспалительными заболеваниями кишечника приводило к длительной ремиссии.

 

◊  Антибиотики. Их использование и заболеваемость воспалительными заболеванями кишечника возрастают параллельно. Данные популяционных исследований подтверждают повышенный риск заболевания у лиц, получавших антибиотики. Антибиотики изменяют биологические свойства кишечной флоры, у лиц с генетической предрасположенностью к воспалительным заболеваниям кишечника возможна их манифестация на фоне приёма антибиотиков.

 

•  Генетические факторы развития болезни Крона и НЯК доказаны. Обнаружена восприимчивость к воспалительным заболеваниям кишечника лиц с генами, кодирующими хромосомы 6 и 7. У больных изучали маркёры генов, участвующих в регуляции иммунного ответа, генов I и II классов системы гистосовместимости HLA. Доказана связь болезни Крона с аллелем DRB1 у европейцев. Напротив, аллель HLA DPB1 крайне редко обнаруживают у пациентов с болезнью Крона, возможна её протективная роль в отношении этого заболевания. Для НЯК характерна ассоциация с HLA DR2 (85%) и HLA DO1wl (96%).

 

Принимая во внимание центральную роль цитокинов в модулировании иммунного ответа, пытались выявить мутации или полиморфизм в генах, кодирующих цитокины. Доказана связь болезни Крона с определённым гаплотипом микросателлитов ФНО. В перицентромерном регионе хромосомы 16 были открыты локусы, предрасполагающие к развитию этого заболевания. Именно в этих локусах располагаются гены, определяющие структуру молекулы адгезии - сиалофорина, рецепторов к ИЛ-4 и С3-компоненту комплемента. Наличие семейных случаев воспалительных заболеваний кишечника, высокий риск их развития у родственников первой степени родства пациентов с болезнью Крона (3,9%, что в 13 раз выше, чем в популяции) подтверждают генетическую предрасположенность к этим заболеваниям. Кроме того, отмечена высокая частота заболевания воспалительных заболеваний кишечника у моно- и дизиготных близнецов.

 

•  Нарушение клеточного и гуморального иммунитета у больных подтверждено многочисленными данными. Помимо гипергаммаглобулинемии и гиперпродукции IgG, у всех больных НЯК и болезнью Крона обнаруживают антитела к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов и моноцитов ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические антитела). При болезни Крона их обнаруживают у 27% больных, при НЯК - у 70%. Наличие их при воспалительных заболеваниях кишечника не отвечает на вопрос, идёт ли речь о патологическом процессе, непосредственно ассоциированном с иммунным феноменом или иммунный ответ вторичен по отношению к поражению кишечника.

 

Язвенный колит

 

Патологический процесс при НЯК всегда начинается в прямой кишке и в редких случаях ограничивается только этим отделом (проктит). Воспаление постепенно распространяется в проксимальном направлении, захватывая прилежащие отделы сигмовидной (проктосигмоидит), нисходящей ободочной кишки (левосторонний колит) и из относительно изолированного превращается в тотальный колит. Иногда в процесс бывает вовлечён дистальный отдел подвздошной кишки (ретроградный или back-wash илеит).

 

Клинические признаки: жидкий стул с примесью крови от 5-10 раз в сутки до бессчётного количества раз, боли в левой половине живота, тенезмы.

 

Характер течения заболевания определяет морфологические изменения, может быть острым (в том числе, молниеносным) и хроническим (рецидивирующим или непрерывно текущим).

 

•  Острая форма. Складки слизистой оболочки утолщены или, наоборот, сглажены, резко отёчны, полнокровны, покрыты тонким слоем фибрина. Видны многочисленные эрозии и язвы. Язвы разных размеров, чаще крупные, неправильной формы, с подрытыми нависающими краями, обычно неглубокие, локализуются в слизистой оболочке. Островки слизистой оболочки между язвами приобретают вид полипов, образуя выбухания размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Они часто напоминают истинные железистые полипы, однако тело и ножка в них не различимы. Иногда язвы глубоко проникают в стенку кишки, образуя карманы между подслизистым слоем и мышечной оболочкой. Слизистая оболочка отторгается, вся внутренняя поверхность толстой кишки представляет собой сплошную язву. При глубоких язвах и разрушениях мышечной оболочки возникает токсическая дилатация: стенка кишки истончена, просвет её резко расширен. Это осложнение НЯК нередко приводит к перфорации.

 

Гистологически в начальной стадии заболевания в кишке преобладают воспалительные изменения. Инфильтрат из лимфоцитов, полинуклеарных лейкоцитов, эозинофилов и плазматических клеток располагается в собственной пластинке слизистой оболочки, не проникая в подслизистую основу. Затем в инфильтрате накапливаются полиморфноядерные лейкоциты, они по периваскулярным пространствам проникают в толщу стенки кишки, через покровный эпителий путем лейкопедеза - в просвет кишки, а через эпителий крипт - в просвет последних. Развивается криптит, при этом облитерированы дистальные отделы либеркюновых желёз, количество слущенного эпителия и нейтрофилов резко увеличено, формируется крипт-абсцесс. В области дна крипт-абсцессы вскрываются. Содержимое прорывается в подслизистую основу с формированием язвы. Деструктивные процессы при острой форме НЯК преобладают.

 

•  Хроническая форма. Преобладают репаративно-склеротические изменения с рубцеванием язв. Кишка грубо деформирована, нередко значительно укорочена. Стенка её утолщена за счёт гипертрофии мышечной оболочки, просвет неравномерно сужен. Однако укорочение и сужение кишки потенциально обратимы. Слизистая оболочка резко сглажена, с множеством воспалительных полипов. Полипы состоят из соединительной ткани с лимфоидной инфильтрацией, покрыты слизистой оболочкой с деформированными или неизменёнными криптами. Обилие воспалительных полипов иногда имитирует картину диффузного полипоза. Часть язв рубцуется с образованием грубых обширных рубцовых полей. Полной эпителизации язв не наступает.

 

Гистологически характерна картина хронического продуктивного воспаления. Лимфоплазмоцитарная инфильтрация с примесью эозинофилов сохраняется всегда, даже в период многолетней ремиссии. Регенерация при НЯК несовершенна, о чём свидетельствует характер новообразованной слизистой оболочки в участках эпителизации язв: эпителий "тёмный" (бокаловидных клеток практически нет), выраженная дезорганизация крипт, полноценные крипты отсутствуют. Нередко видна дисплазия разной степени выраженности.

 

Помимо кишечника, бывают поражены многие органы и системы, чаще всего печень, кожа, суставы и глаза.

 

Осложнения НЯК делят на следующие группы:

 

∨ кишечные, наиболее грозные - токсическая дилатация и перфорация стенки кишки с развитием перитонита или парапроктита;

 

∨ внекишечные - поражения кожи (узловатая эритема, гангренозная пиодермия), глаз (эписклерит, увеит, иридоциклит), печени (первичный склерозирующий холангит, билиарный цирроз), суставов (артриты).

 

Колоректальный рак может возникнуть при длительном течении НЯК, это зависит от распространённости процесса, возраста больных, наличия поражения печени. Чаще рак возникает при тотальных формах НЯК: через 10 лет от начала заболевания - у 3% больных, через 30 лет - у 9,5-16,5%. Средняя продолжительность НЯК до развития рака - 18,1 года. Если неспецифический язвенный колит возникает до 18 лет, нередко в дальнейшем развивается не одна, а несколько карцином. При НЯК, ассоциированном с первичным склерозирующим холангитом, рак возникает значительно чаще.

 

Болезнь Крона

 

В 1932 г. В.В. Crohn дал полное описание клиники и морфологии заболевания с изолированным поражением терминального отдела подвздошной кишки - терминального илеита, с этого времени он носит название болезни Крона. Установлено, что при этом заболевании бывают поражены все отделы желудочно-кишечного тракта, начиная с полости рта и заканчивая перианальной областью.

 

Клинически заболевание в период обострения проявляется диареей, однако не такой тяжёлой, как при НЯК, не более пяти раз в сутки. В фекалиях иногда видна кровь. У всех больных со временем развивается выраженная анемия и похудание. Клиническое течение волнообразное, после обострения следует длительная ремиссия, иногда до двадцати лет.

 

По локализации основных изменений при болезни Крона выделяют три формы: энтерит, энтероколит и колит.

 

Толстая кишка бывает поражена преимущественно в восходящей части. Анальная и перианальная область страдают всегда, нередко поражение именно этой области (трещины, свищи, парапроктит) предшествует клинической манифестации болезни. Макроскопические изменения при любой локализации заболевания, в основном, сходны и зависят от стадии заболевания:

 

∨ стадия афт;

 

∨ стадия "булыжной мостовой";

 

∨ стадия стриктур.

 

Воспалительный процесс начинается в подслизистом слое кишки (из глубины) и распространяется на все слои стенки. В месте поражения стенка кишки утолщена, плотна на ощупь; по внешнему виду её в зависимости от протяжённости процесса сравнивают со "шлангом" или "чемоданной ручкой". Такие участки размерами от 8-15 см до 1,5-2 м особенно часто обнаруживают в тощей и подвздошной кишке.

 

Процесс многоочаговый и распространяется подобно "прыжкам кенгуру": очаги поражения чередуются с участками совершенно сохранной слизистой оболочки кишки. Внешний вид язв характерен: они длинные, узкие, с ровными краями. Язвы параллельными рядами (линейные язвы) тянутся в продольном направлении (рентгенологически - "следы грабель"). Одновременно с продольными образуются поперечные язвы, они щелевидные, глубокие, как ножевые раны. Язвы часто проникают в подслизистый слой и мышечную оболочку, где, соединяясь между собой, образуют большой интрамуральный канал или интрамуральные абсцессы. В связи с этим регулярно возникает воспаление серозной оболочки и брыжейки. Макроскопически утолщённая отёчная брыжейка выглядит, как пальцевидные выпячивания, распространяющиеся по всей серозной оболочке ("ползучий жир").

 

Островки слизистой оболочки, заключённые между пересекающимися язвами-трещинами, по образному выражению Крона, напоминают "булыжную мостовую". Язвы, проникая через все слои стенки кишки, часто способствуют образованию спаек и свищей между петлями кишок и соседними органами. В отдельных случаях возникают наружные свищи.

 

Микроскопические изменения разнообразны. Наиболее характерный микроскопический признак - неспецифический гранулематоз. Во всех слоях стенки кишки развивается продуктивное воспаление с формированием гранулём, состоящих преимущественно из эпителиоидных клеток, иногда с примесью гигантских клеток типа инородных тел и/или Лангханса. Гранулёмы не содержат очагов казеозного некроза, в них никогда не выявляют туберкулёзных микобактерий. Больше всего они напоминают гранулёмы при саркоидозе, но, в отличие от последних, они меньше по размерам, без чётких границ, гигантские клетки содержат меньшее количество ядер. Это саркоидоподобные гранулёмы (рис. 13-5а).

 

Рис. 13-5. Подвздошная кишка при болезни Крона: а - саркоидоподобная гранулёма (окраска гематоксилином и эозином, x250); б - щелевидная язва, проникающая до серозной оболочки (окраска гематоксилином и эозином, x90).

 

Возможно образование макрофагальных гранулём. Помимо кишки, гранулёмы находят в лимфатических узлах, краях колостом, биоптатах из язв анальной области. Однако гранулёмы выявляют не всегда: не более чем в 50% случаев, в биоптатах в 14-19%. Воспалительная инфильтрация возникает в подслизистой основе, по соединительнотканным прослойкам распространяется на мышечную оболочку и субсерозный слой, затем по периваскулярным пространствам переходит на клетчатку брыжейки. Слизистая оболочка при болезни Крона вовлечена в процесс в меньшей степени, чем при НЯК. Характерная особенность - наличие многочисленных лимфоидноклеточных узелков и типичных лимфоидных фолликулов со светлыми центрами.