Наследственные заболевания пищеварительной системы

 

•  Гипертрофическая гастропатия (гипертрофический гастрит) наиболее интересна. Характерна гипертрофия слизистой оболочки желудка и образование гигантских складок, напоминающих клубок змей. В основе подобных изменений лежит не воспаление, как ошибочно полагали раньше, а гиперплазия покровно-ямочного и/или железистого эпителия. Выделено три типа гипертрофической гастропатии: мукозный, гландулярный и смешанный.

 

Клинически для гипертрофической гастропатии характерны следующие синдромы:

 

∨ болезнь Менетрие;

 

∨ синдром Золлингера-Эллисона;

 

∨ гипертрофическая гиперсекреторная гастропатия с потерей и без потери белка.

 

Структура заболеваемости хроническим гастритом неоднородна, 90% составляет бактериальный гастрит типа В.

 

Морфогенез хронического гастрита. Постоянное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка различных экзогенных и эндогенных факторов, уреазы H. pylori, лизолецитина жёлчи или аутоантител неизбежно активизирует кислотно-пептические факторы агрессии желудочного сока. Это нарушает, в первую очередь, регенерацию эпителия и проявляется различными вариантами.

 

Темпы регенерации эпителия возрастают. Прежде всего, укорачивается фаза дифференцировки эпителия: не достигнув степени зрелости, молодые недифференцированные эпителиоциты подвергаются инволюции. Наибольшие изменения происходят в специализированных клетках желёз, что выявляется на электронограммах. Главные клетки содержат единичные зимогенные гранулы с незрелым мукоидом. Цитоплазма их загустевает за счёт слияния мелких гранул, содержащих секрет, близкий по структуре к секрету слизистых клеток. В париетальных клетках видны признаки преждевременной инволюции: редукция крист и просветление матрикса митохондрий, отложение липидов и миелиноподобных структур, обилие крупных вторичных лизосом; тубуловезикулы отсутствуют, хорошо развит лишь аппарат Гольджи и эндоплазматическая сеть.

 

Незрелые клетки из ямочно-шеечной области (естественной их локализации) устремляются вверх и вниз. Гистоавторадиографический метод позволяет увидеть незрелые ДНК-синтезирующие клетки на вершине валиков и даже в теле желёз. Преобладают добавочные (слизистые) клетки, они начинают занимать в железах отделы, предназначенные для париетальных и главных клеток. Таким образом, транслокация слизистых клеток завершается уменьшением количества специализированных гландулоцитов, вырабатывающих основные ингредиенты желудочного сока - соляную кислоту и пепсиноген. В то же время покровный эпителий с явными признаками недоразвития гораздо дольше остается на валиках, не подвергаясь апоптозу в установленные сроки.

 

Процесс апоптоза извращён, что особенно характерно для инфекции H. pylori: если в норме около 2-3% клеток желудка находятся в состоянии апоптоза, то при инфекции H. pylori их количество возрастает до 8%, при этом апоптозные тельца выявляют не только на поверхности валиков, но и по всей длине железы.

 

При хроническом гастрите, наряду с характерным для каждого отдела желудка эпителием, нередко появляется эпителий, не свойственный этому отделу, т.е. происходит структурная перестройка эпителия или метаплазия. Возможны два варианта метаплазии.

 

•  Пилорическая метаплазия в области фундальных желёз, при ней в теле желудка появляются железы, напоминающие слизистые, или пилорические (псевдопилорические железы Штерка).

 

•  Кишечная метаплазия, когда слизистая оболочка желудка внешне напоминает слизистую оболочку кишки с характерными ворсинками вместо валиков, выстланными каёмчатыми энтероцитами, бокаловидными клетками с наличием клеток Панета (полная, или тонкокишечная метаплазия). Иногда эпителиальные клетки напоминают колоноциты, бокаловидных клеток много, а клетки Панета отсутствуют (неполная, или толстокишечная метаплазия). Именно этот эпителий может при определённых условиях малигнизироваться: желудочный эпителий, в норме всасывающий лишь алкоголь, в очагах кишечной метаплазии всасывает липиды. Однако система дренирования отсутствует, и растворимые в липидах канцерогены депонируются в стенке желудка, вызывая переход метаплазии и дисплазии в рак. Выражением крайнего извращения регенерации при хроническом гастрите являются "клетки-химеры", или "клетки-миксты", их характерная особенность - наличие в одной клетке ультраструктурных признаков сразу нескольких высокоспециализированных зрелых клеток. Например, бывают клетки, сочетающие элементы париетальной (внутриклеточные канальцы) и главной (зимогенные гранулы) клеток или главной клетки и покровного эпителия (мукоид).

 

Основные процессы морфогенеза хронического гастрита - нарушение и извращение регенерации. Они неизбежно заканчиваются атрофией железистого аппарата желудка. Хронический гастрит - прежде всего, дисрегенераторный процесс. Наряду с нарушенной регенерацией, видны воспалительные (инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами, плазмоцитами), склеротические (разрастание соединительной ткани) и атрофические изменения (вытеснение участками склероза железистого аппарата желудка).

 

Классификация хронического гастрита, помимо этиологии и патогенеза заболевания, учитывает топографию процесса, морфологические типы гастрита, активность процесса, наличие и выраженность метаплазии эпителия.

 

•  По топографии различают три варианта хронического гастрита: антральный, фундальный и пангастрит.

 

•  По морфологии выделяют поверхностный (неатрофический) и атрофический гастрит.

 

◊  Хронический поверхностный гастрит. Слизистая оболочка желудка обычной толщины. Покровный эпителий с дистрофическими изменениями. Собственная пластинка слизистой оболочки инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками. Инфильтрат обычно располагается в поверхностных отделах на уровне валиков. В период обострения в инфильтрате и эпителии появляются полиморфно-ядерные лейкоциты (рис. 13-3а).

 

¤ Прогноз поверхностного гастрита благоприятный. Заболевание длится много лет, возможно обратное развитие.

 

¤ При H. pylori-ассоциированном антральном поверхностном гастрите в биоптатах и мазках-отпечатках при окраске по Гимзе выявляется H. pylori. После лечения антибактериальными препаратами и уничтожения бактерии H. pylori (эрадикация) в слизистой оболочке желудка происходит восстановление ультраструктуры клеток, из инфильтрата исчезают полиморфноядерные лейкоциты.

 

◊  Хронический атрофический гастрит отличается от поверхностного появлением атрофии. Слизистая оболочка истончена, её рельеф сглажен. Валики укорочены, плоские, но могут быть и в виде микропапиллярных разрастаний. Ямки углублены, штопорообразные. Покровно-ямочный эпителий уплощён. Главная клинико-морфологическая черта - не истончение слизистой оболочки, а уменьшение числа специализированных гландулоцитов, обеспечивающих секреторную функцию желудка, и замена их на более примитивные мукоциты. Последние при выраженной атрофии полностью вытесняют париетальные и главные клетки. Железы укорочены, количество их уменьшено. В собственной пластинке - поля склероза и полиморфноклеточный инфильтрат на месте бывших желёз. Помимо типичного покровно-ямочного и железистого эпителия нередко возникают очаги полной или неполной кишечной метаплазии, а также дисплазии эпителия (рис. 13-3б).

 

Рис. 13-3. Хронический гастрит: а - хронический поверхностный гастрит; б - хронический атрофический гастрит с перестройкой эпителия по кишечному типу. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

 

Хронический атрофический гастрит - заболевание, длительно текущее без регресса атрофических изменений и сопутствующей кишечной метаплазии, т.к. механизмы, препятствующие обратному развитию атрофии, обусловлены изменением фенотипа эпителиоцитов в сторону уменьшения способности к апоптозу.

 

Прогноз. Хронический атрофический гастрит - предраковое заболевание желудка, поскольку на фоне тяжёлой дисплазии эпителия может развиться рак.

 

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Язвенная болезнь (ЯБ) - широко распространённое заболевание, ей страдает приблизительно 10% населения земного шара. Частота язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в 4-13 раз больше, чем язвенной болезни желудка, причём мужчины болеют в 2-7 раз чаще женщин.

 

В последние годы происходит уменьшение заболеваемости ЯБ в развитых странах, а с 50-х годов ХХ в. - постепенное снижение смертности. Это связано с применением новых фармакологических препаратов, снижением числа курящих, уменьшением инфицированности населения развитых стран H. pylori. Исследователи объясняют динамику смертности "феноменом когорты": люди, родившиеся в последней четверти ХIХ в., имели максимальный риск смерти от ЯБ к середине ХХ в.; смертность от ЯБ стала ниже, когда состарилась когорта высокого риска. Данный феномен связывают с ранней фазой урбанизации, а также с особенно тяжёлыми стрессовыми ситуациями, пережитыми этим поколением.

 

Язвенная болезнь - хроническое, циклически текущее заболевание. Его основное морфологическое выражение - хроническая рецидивирующая язва желудка или двенадцатиперстной кишки.

 

Помимо язвы как проявления язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки существуют так называемые симптоматические язвы, т.е. изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки при других заболеваниях. Таковы язвы при эндокринных заболеваниях (синдром Золлингера-Эллисона, гиперпаратиреоз), при острых и хронических нарушениях кровообращения (дисциркуляторно-гипоксические язвы), при экзо- и эндогенных интоксикациях (токсические язвы), аллергии (аллергические язвы), хронических инфекциях (туберкулёзные, сифилитические язвы), после операций на желудке и кишечнике (послеоперационные пептические язвы), в результате медикаментозного лечения (стероидные язвы), а также при критических ситуациях (стрессовые язвы) или некоторых заболеваниях внутренних органов (гепатогенные язвы при циррозе печени).

 

Язвенная болезнь - чисто человеческое страдание, в её развитии основную роль играют стрессовые ситуации, что объясняет высокую заболеваемость язвенной болезнью во всех странах мира.

 

Факторы риска. ЯБ широко распространена. Её диагностируют, в основном, у лиц молодого и среднего возраста, чаще у мужчин, нередко как семейное заболевание с генетически наследуемой большой массой париетальных клеток. Нередко у больных обнаруживают группу крови I, дефицит α1-антитрипсина, отсутствие антигенов гистосовместимости, отвечающих за выработку гликопротеинов желудочной слизи (статус несекреторов).

 

Этиология. Со времен начала изучения проблемы ЯБ существовало множество гипотез. Впервые ЯБ была описана Ж. Крювелье, сторонником воспалительной теории болезни. К старым теориям относят сосудистую, пептическую, механическую, кортиковисцеральную, теорию обратной диффузии водородных ионов и другие, имеющие сегодня лишь исторический интерес. Ни одна из этих теорий не может полностью объяснить развитие ЯБ, все они - составные части общей схемы патогенеза.

 

Открытие H. pylori заставило пересмотреть взгляды на теорию язвенной болезни. Оказалось, что при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки H. pylori обнаруживают у всех больных, а при язвенной болезни желудка - в 75-85%. Кроме того, независимо от локализации пептической язвы всегда присутствует хронический гастрит. Выяснение этиологической роли H. pylori заставило на качественно новом уровне вернуться к "гастритической" концепции возникновения ЯБ. Воспалительные и дисрегенераторные изменения слизистой оболочки, составляющие сущность хронического гастрита, снижают резистентность слизистой к воздействию факторов пептической агрессии и способствуют образованию язвы. Наличие антрального гастрита десятикратно увеличивает риск развития ЯБ. При выраженном атрофическом гастрите риск образования язвы выше в 20-30 раз.

 

Геном H. pylori содержит 1600 генов, 10% из них жизненно необходимы бактерии. Продукты генов, кодирующих синтез СagA, VacA, ice , bab и уреазы, активно участвуют в развитии процесса воспаления. Штаммы I типа, обладающие наибольшей цитолитической активностью, чаще всего обнаруживают при ЯБ. Наличие островка патогенности в геноме бактерии, маркёром которого является Сag, связано с более выраженным воспалением. Любой фактор, усиливающий воспаление, увеличивает риск возникновения ЯБ.

 

Важнейшее открытие в патогенезе ЯБ - обнаружение влияния H. pylori на желудочную секрецию. Кроме прямого влияния на регуляцию секреции, H. pylori воздействует и опосредованно, вызывая хронический гастрит. Образующийся под влиянием уреазы аммиак способствует увеличению pH слизистого слоя эпителия желудка, вмешиваясь в физиологический механизм отрицательной обратной связи между секрецией гастрина и хлористоводородной кислоты.

 

Развитие ЯБ двенадцатиперстной кишки связано со следующими важными факторами:

 

∨ гиперсекреция соляной кислоты, в том числе, наследственно обусловленная, приводящая к желудочной метаплазии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки;

 

∨ миграция H. pylori с током слизи из желудка в двенадцатиперстную кишку и последующее заселение её.

 

H. pylori влияет на секрецию  и синтез гастрина путём воздействия  на D-клетки. Известен дефицит D-клеток  у больных ЯБ двенадцатиперстной  кишки, т.е. бактерии влияют не только на G-клетки, но и на соматостатиновое звено регуляции. Это ведёт к характерному для больных ЯБ изменению концентрации гастрина, соматостатина в крови и количества эндокринных клеток в антральном отделе. Вырабатываемая микроорганизмом уреаза обладает сильными иммуногенными свойствами, способствует образованию цитокинов, свободных радикалов и цитотоксических продуктов (в первую очередь, вакуолизирующего цитотоксина VacA). Образование свободных радикалов связывают с секрецией H. pylori хемотаксического пептида и воспалительной реакцией в слизистой оболочке желудка в ответ на внедрение микроорганизма. Превращаясь в активные метаболиты кислорода, свободные радикалы оказывают непосредственное токсическое действие на эпителиоциты.