Лекарственные формы для инъекций

Практическое значение имеет изготовление и хранение раствора 0,1 н HCl. В аптеке для удобства дозирования и хранения целесообразно готовить 0,01 н раствора HCl по прописи 0,42 мл кислоты хлороводородной разведенной на 100 мл воды. Приготовленный раствор разливают по 10 мл во флаконы нейтрального стекла и стерилизуют насыщенным паром под давлением при температуре 120°С в течение 8 мин. Раствор используют в кратном количестве. Срок хранения стабилизатора не более 5 суток.

 

2.3.2. Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований.

В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды, что приводит к образованию труднорастворимых осадков.

Для стабилизации таких растворов используется 0,1 н раствор гидроксида натрия, а иногда и натрия карбонат в количестве 2-4г вещества на 1 л раствора. К веществам стабилизируемым данным способом относятся такие вещества, как натрия тиосульфат, кофеина-натрия бензоат, теофелин и т.д.

 

2.3.3. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ.

К легкоокисляющимся веществам относятся кислота аскорбиновая, адреналина гидротартрат, этиленморфина гидрохлорид, викасол, новокаиномед, производные фенофтивазина и др. лекарственные вещества. В процессе изготовления инъекционных растворов этих веществ в присутствие кислорода, содержащегося в воде и над раствором, происходит окисление. В результате в растворах образуются продукты окисления, часто более токсичные или физиологически неактивные. Окисление в значительной степени увеличивается под влиянием света, тепла, значения рН, кислорода.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют антиоксиданты, с различными механизмами действия. К ним относятся вещества, содержащие серу низкой валентности ронгалит, унитол, натрия метабисульфит и т.д, комплексоны, связывающие тяжелые металлы ЭТДА, трилон Б, тетацин кальция, высокомолекулярные вещества полигликин, пропиленгликоль и т.д. В настоящее время разрабатывается возможность использования комплексных стабилизаторов, проверяются на безопасность новые антиоксиданты. Особого внимания заслуживает стабилизация растворов глюкозы. Ранее растворы глюкозы готовились со стабилизатором Вейбеля, состоящего из 5,2 г натрия хлорида, 4,4 кислоты хлороводородной разведенной 8,3% и воды до 1 л раствора. Но в настоящее время в соответствии с МУ Технология, контроль качества и срок годности растворов глюкозы 5, 10 и 20% для инъекций, изготовленных в аптеки утвержденных МЗ РФ 19 июня 1997г. в дополнение к приказу 214, растворы глюкозы, выше указанной концентрации готовятся без стабилизатора.

 

2.4 Полный химический анализ

 После изготовления раствора  для инъекций и до его стерилизации  он обязательно подвергается  полному химическому контролю, включающий  качественный и количественный  анализ входящих в него компонентов, определении рН, изотонирующих и  стабилизирующих веществ.

Кроме того, возможен дополнительный опросный контроль после изготовления раствора. Результаты контроля заносятся в журнал форма, которого приведена в приложении 2 к Инструкции по контролю качества, утвержденных приказом МЗ РФ 214 от 16 июля 1997г.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Фильтрование и фасовка растворов.

 

Этот этап изготовления инъекционных растворов проводится только при удовлетворительных результатах полного химического анализа.

 

3.1 Фильтрование и розлив во  флаконы, укупорка.

Фильтрование проводится для освобождения инъекционных растворов от механических включений. Для надежного выбора фильтровальной системы желателен анализ следующей информации о технологии очистки - характер фильтруемой среды наименование, ингредиенты, плотность, вязкость, концентрация - характер загрязнений размер частиц - требования к фильтрату визуальная прозрачность или другое – используемое оборудование и фильтроэлементы с указанием типа, марки, материала, основных эксплуатационных характеристик по паспорту. Первые порции фильтрата подвергаются повторному фильтрованию. Фильтрование раствора сочетается с одновременным розливом его в приготовленные стеклянные флаконы. Во время фильтрования и розлива персонал не должен наклоняться над пустыми или полными флаконами. Оптимален розлив и укупорка в ламинарном потоке воздуха с использованием соответствующего оборудования.

Для фильтрования растворов для инъекций используют фильтровальные воронки со стеклянным фильтром размеры пор 3-10 мкм.

При этом используются установки двух конструкций

1. Аппарат штативного типа 

2. Аппарат карусельного типа.

Кроме того, используют установки для фильтрования и розлива жидкостей УФЖ-1 и УФЖ-2 с их помощью можно фильтровать несколько растворов одновременно.

С ориентацией на фильтрование больших количеств инъекционных растворов применяют фильтры, работающие под вакуумом по принципу грибка с использованием перевернутой воронки Бюнхера. На дно воронки последовательно один на другой укладывается фильтровальный материал, чем достигается более тщательное фильтрование. В качестве фильтровального материала применяются комбинированные фильтры в сочетании с различным фильтрующим материалом: фильтровальная бумага, марля, вата, ткань хлопчатобумажная бязевой группы, бельтинг, ткани из натурального шелка. Следует обратить внимание на то, что в настоящее время все чаще применяют метод микрофильтрации через мембранные фильтры.

 Микрофильтрация - процесс мембранного  разделения коллоидных растворов  и микровзвесий под давлением. При этом разделению подвергаются частицы размером 0,2-10 мкм неорганические частицы, крупные молекулы. Обычный фильтровальный материал эти частицы пропускает, что очень опасно, т.к. они оникапилляронепроницаемы и склонны к конгломерации. Применение микрофильтрации позволяет освободиться от механических включений при визуальном контроле и снизить общее микробное число. Это обусловлено тем, что мембраны задерживают не только частицы, которые более размеров пор, но и частицы меньших размеров. В этом процессе важную роль играют следующие эффекты:

1 капиллярный эффект

2 явление адсорбции 

3 электростатические силы 

4 Ван-дер-ваальсовые силы.

Наиболее часто используют фильтры зарубежных марок - МЕЛИПОР, САРТЕРИДЕ, СИНПОР и другие. Также часто используются фильтры отечественной марки ВЛАДИПОР, которые представляют собой мелкопористые ацетат целлюлозные пленки белого цвета, различной толщены. Фильтрование растворов с использование мембранных микрофильтров предполагает применение мембранных установок, которые представляют из себя комплексное устройства, состоящее из мембранодержателей и другого вспомогательного оборудования.

После розлива растворов с одновременной фильтрацией флаконы укупоривают резиновыми пробками и подвергают первичному визуальному контролю на отсутствие механических включений в соответствии с приложением 8 к Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, утвержденным приказом 214 МЗ РФ от 16 июля 1997г.

 

3.2 Первичный контроль на отсутствие механических включений.

Под механическими включениями понимают постоянно подвижные не растворимые вещества, кроме пузырьков газа, случайно присутствующих в растворах. Первичный контроль осуществляется после фильтрации и фасовки раствора. Просмотру подлежит каждая бутылка или флакон с раствором. При обнаружении механических включений раствор повторно фильтруют и вновь просматривают, укупоривают, маркируют и стерилизуют. Для растворов подвергаемых мембранной микрофильтрации допускается проведение выборочного первичного контроля на отсутствие механических включений. Контроль осуществляется провизором-технологом с соблюдением всех условий и методики проведения. Для просмотра растворов должно быть специально оборудованное рабочие место, защищенное от попадания прямых солнечных лучей. Проведение контроля осуществляется с помощью Устройства для контроля раствора на отсутствие механических включений УК-2, допускается использование черно-белого экрана, освещенного таким образом, чтобы исключить попадания света в глаза проверяющего непосредственно от его источника. Контроль раствора осуществляется путем просмотра невооруженным глазом на черном и белом фонах, освещенных электрической матовой лампой в 60 Вт или лампой дневного света 20 Вт для окрашенных растворов соответственно 100 Вт и 30Вт. Расстояние от глаз до просматриваемого объекта должно быть 25-30 см, а угол оптической оси просмотра к направлению света около 90°. Линия зрения должна быть направлена книзу при вертикальном положении головы. Провизор-технолог должен иметь остроту зрения равную единице. При необходимости корректируется очками. Поверхность проверяемых бутылок или флаконов должна быть снаружи чистой и сухой. В зависимости от объема бутылки или флакона просматривают одновременно от одной бутылки до 5 штук. Бутылки или флаконы берут в одну или обе руки за горловины, вносят в зону контроля, плавными движениями переворачивают в положение вверх донышками и просматривают на черном и белом фонах. Затем плавными движениями, без встряхивания переворачивают в первоначальное положение вниз донышками и так же просматривают на черном и белом фонах. Время контроля соответственно составляет одна бутылка вместимостью 100-500 мл - 20 сек две бутылки вместимостью 50-100 мл -  10 сек от двух до пяти бутылок вместимостью 5-50 мл - 8-10 сек. Указанное время контроля не включает времени на вспомогательные операции.

 

3.3. Укупорка и маркировка.

 Флаконы с растворами для  инъекций, укупоренные резиновыми  пробками, после удовлетворительного контроля на отсутствие механических включений, обкатывают металлическими колпачками. Для этой цели используют аллюминевые колпачки типа К-7 с просечкой отверстием диаметром 12-14 мм. После обкатки у флаконов проверяют качество укупорки - металлический колпачок не должен прокручиваться при проверки вручную и раствор не должен выливаться при опрокидывании флакона. Затем бутылки и флаконы маркируют путем подписи, штамповки на крышке или с использованием металлических жетонов с указанием наименования раствора и его концентрации.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Стерилизация.

 

Стерилизация - полное уничтожение в том, или ином объекте живых микроорганизмов и их спор. Стерилизация имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных форм и особенно инъекционных. В данном случае следует стерилизовать посуду, вспомогательный материал, растворитель и готовый раствор. Таким образом, работа по изготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и стерилизацией заканчиваться. ГФXI определяет стерилизацию как процесс умерщвления в объекте или удаление из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. Сложность процесса стерилизации заключается, с одной стороны, в высокой жизнестойкости и большом разнообразии микроорганизмов, с другой стороны - термолабильностью многих лекарственных веществ и лекарственных форм или невозможностью по ряду причин использовать другие методы стерилизации. Отсюда, исходят требования к методам стерилизации сохранить свойства лекарственных форм и освободить их от микроорганизмов. Методы стерилизации должны быть удобны для использования в аптеке, особенно в аптеках ЛПУ, в рецептуре которых инъекционные растворы составляют до 60-80%.

В технологии лекарственных форм используют разные методы стерилизации:

 -термические методы,

-стерилизация фильтрованием,

-радиационная стерилизация,

-химическая стерилизация.

Термическая стерилизация. К термическим методам стерилизации относят стерилизацию паром под давлением и воздушную стерилизацию, стерилизация текучим паром исключена из ГФXI.

Воздушная стерилизация. Этот метод стерилизации осуществляется горячим воздухом в воздушном стерилизаторе при температуре 180-200°С . При этом погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Эффективность воздушной стерилизации зависит от температуры и времени. Равномерность прогрева объектов зависит от степени теплопроводности и правильности расположения внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Стерилизуемые объекты должны быть расфасованы в соответствующую тару или укупорены и свободно размещены в стерилизаторе. В связи с тем, что воздух обладает не высокой теплопроводностью, прогрев стерилизуемых объектов происходит довольно медленно, поэтому загрузка должна производится в не нагретые стерилизаторы или когда температура внутри них не превышает 60°С . Время, рекомендуемое для стерилизации, должно отсчитываться с момента нагрева в стерилизаторе до температуры 180-200°С. Воздушный метод стерилизации используется для стерилизации термостойких лекарственных веществ, масел, жиров, ланолина, вазелина, воска, а также изделий из стекла, металла, силиконовой резина, фарфора, установки для стерилизации фильтрованием с фильтрами, мелкие стеклянные и металлические предметы. Для стерилизации растворов этот метод не используют.

Паровая стерилизация. При этом методе стерилизации происходит комбинированное действие на микроорганизмы высокой температуры и влажности. Надежным методом стерилизации является стерилизация насыщенным паром при избыточном давлении, а именно давлении 0,11 мПа и температуре 120°С или давлении и температуре 132°С.

Насыщенный пар - это пар, находящийся в состоянии равновесия с жидкостью, из которой он образуется. Признаком насыщенного пара является строгая зависимость его температуры от давления. Стерилизацию паром под давлением проводят в паровых стерилизаторах.

Стерилизация паром при температуре 120°С рекомендуется для растворов термостабильных лекарственных веществ. Время стерилизационной выдержки зависит от физико-химических свойств веществ и объема раствора.

 

Объем, мл	Мин время выдержки, мин
До 100	8
От 100 до 500	12
От 500 до 1000	15

 

 Стерилизацию инъекционных лекарственных веществ проводят в герметично укупоренных, предварительно простерилизованных флаконах. Этим методом также стерилизуют жиры и масла в герметично укупоренных сосудах при температуре 120°С в течение 2 часов; изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочный и вспомогательный материал, вату, марлю, бинты, халаты, фильтровальную бумагу, резиновые пробки, пергамент - время выдержки 45 мин при температуре 120°С или 20 мин при температуре 132°С. В исключительных случаях стерилизуют при температуре ниже 120°С. Режим стерилизации должен быть обоснован и указан в частных статьях ГФXI или другой нормативно-технической документации.

Контроль эффективности термических методов стерилизации осуществляется с помощью контрольно-измерительных приборов с термометрами, а также химическими и биологическими методами. В качестве химических тестов используют некоторые вещества, изменяющие свой цвет или физиологическое состояние при определенных параметрах стерилизации. Например, бензойная кислота температура плавления 122-124,5°С, сахароза 180°С и другие вещества. Бактериологический контроль осуществляется с помощью стерилизации объекта, осемененным тест-микробами, могут быть использованы пробы садовой земли. Данный метод стерилизации наиболее часто используется в аптечных учреждениях для стерилизации инъекционных растворов при этом надо учитывать следующие требования