Лекарственные формы для инъекций

Полученную воду для инъекций собирают в простерилизованные обработанные паром сборники промышленного производства в порядке исключения стеклянные баллоны. Сборники должны иметь четкую надпись «Вода для инъекций», к ним прикрепляется бирка с указанием даты её получения, анализа и подписью проверившего. Если используются одновременно несколько сборников, их номеруют. На этикетках емкостей для сбора и хранения воды для инъекций должно быть обозначено, что содержимое не простерилизовано. В дополнение к инструкции приказа 309, в настоящее время разработаны несколько ФС, регламентирующих качество воды для инъекций ФС42-2620-97«Вода для инъекций», ФС42-213-96 «Вода для инъекций в ампулах», ФС42-2980-99 «Вода для инъекций во флаконах».

В качестве растворителя при приготовлении растворов для инъекций применяются также персиковое, миндальное, оливковое и другие жирные масла. Это маловязкие, легкоподвижные жидкости, способные пройти через узкий канал иглы. ГФХI требует, чтобы масла для инъекций были получены методом холодного прессования из свежих семян, хорошо обезвожены, не содержащие белка. Кроме того, особое значение имеет кислотность масла. У масел для инъекций кислотное число должно быть не менее 2,5 иначе они могут вызвать болезненность в месте введения. Растворителем для инъекционных растворов могут быть также спирты (этиловый, бензиловый), пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, глицерин, некоторые эфиры, бензилбензоат, этилолеат . Недопустимо применения в качестве растворителя для инъекций вазелинового масла, которое не усваивается организмом, а при введении под кожу образует не рассасывающиеся масляные опухоли.

 

1.7.Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ.

 Лекарственные вещества, используемые при изготовлении инъекционных растворов должны отвечать требованиям ГФ, ФС, ВФС, ГОСТ, квалификации х.ч. (химически чистый) и ч.д.а. (чистый для анализа). Некоторые вещества подвергаются дополнительной очистке и выпускаются повышенной чистоты, квалификации «Годен для инъекций». Примеси в последних могут оказать или токсическое воздействие на организм больного, или снизить стабильность инъекционного раствора. В глюкозе и желатине благоприятная среда для развития микроорганизмов, могут содержаться пирогенные вещества. Поэтому для них определяется тест-доза на пирогены в соответствии со статьей ГФХI.

 

Проверка пирогенности.

Глюкоза не должна давать пирогенный эффект при введении 5мл раствора из расчета 10 мг/кг массы кролика, желатин при введении 10мл раствора.

Бензилпеницеллина калиевую соль также проверяют на пирогенность и испытывают на токсичность.

Для некоторых препаратов проводят дополнительные исследования на чистоту, например, кальция хлорид проверяют на растворение в этаноле и содержание железа, гексаметилентетрамин - на отсутствие аминов, солей аммония и хлороформа, коффеина-бензоат натрия - на отсутствие органических примесей (раствор не должен мутнеть или выделять осадок в течение 30 мин при нагревании), магния сульфат для инъекций не должен содержать марганец и другие вещества, что отмечено в нормативной документации.

Некоторые вещества влияют на стабильность инъекционных растворов. Например, натрия гидрокарбонат квалификации х.ч. и ч.д.а отвечает требованиям ГОСТа 4201-66, а также «Годен для инъекций», должен выдерживать дополнительные требования на прозрачность и бесцветность 5 раствора, ионов кальция и магния должно быть не более 0,05%, иначе в процессе термической стерилизации раствора будет выделяться опалесценция карбонатов этих катионов.

Натрия хлорид х.ч выпускаемый по ГОСТу 4233-77, должен соответствовать требованиях ГФ, калия хлорид х.ч. должен отвечать требованиям ГОСТа 4234-65 и ГФ.

Раствор тиамина бромида для инъекций должен выдерживать дополнительные испытания на прозрачность и бесцветность.

 Лекарственные вещества, используемые  для приготовления инъекционных  растворов хранят в отдельном  шкафу в стерильных штангласах, закрытыми притертыми пробками  и надписью «Для стерильных лекарственных форм».

Термостойкие вещества перед наполнением штангласа подвергают термической стерилизации. Штангласы перед наполнением моют и стерилизуют. На каждом штангласе должна быть прикреплена бирка с указанием серии, предприятия изготовителя, анализа контрольно-аналитической лаборатории, сроком годности, датой заполнения и подписью, заполнившего штанглас. Заполнение и контроль за сроками годности осуществляется в соответствии с приказом МЗ РФ 214 от 16 июля 1997 года.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Изготовление раствора.

 

2.1 Загрузка сырья и растворение.

 Инъекционные растворы готовят  в массо-объемной концентрации. Для приготовления растворов отвешивают необходимое количество лекарственного вещества и растворяют в мерном сосуде в части воды для инъекций, после чего доводят до требуемого объема. При отсутствии мерного сосуда количество, необходимого для приготовления раствора, определяют расчетным способом, используя величину плотности для данной концентрации или коэффицент увеличения объема КУО, под которым понимают увеличение объема при растворении 1 г вещества. Таблица КУО приведена в приложении 9 к Инструкции по изготовлению в аптеки жидких лекарственных форм, утвержденных приказом МЗ РФ 308. Для препаратов содержащих кристаллизованную воду, перерассчитывают количество вещества на безводный препарат. Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабочем столе нескольких стерильных растворов, содержащих лекарственные вещества с разными наименованиями или одного наименования, но с разными концентрациями.

 

2.2 Изотонирование растворов для  инъекций.

Особую группу инъекционных растворов составляют изотонические, т. е. растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т.д. Эти жидкости имеют постоянное осмотическое давление, которое в норме держится на уровне 7,4 атм. При введении в организм инъекционного раствора осмотическое давление жидкостей нарушается в результате сдвига осмотического равновесия.

Оболочки клеток, составляющих физиологические жидкости, в состоянии жизнедеятельности обладают свойством полупроницаемости, т. е., пропуская воду, в то же время не пропускают растворенные в ней вещества. При введении раствора с большим осмотическим давлением (гипертонический) в результате разности осмотических давлений вода выделяется из контактирующих с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию. Введение раствора с небольшим осмотическим давлением (гипотонический) вызывает разбухание клеток, вследствие чего происходит разрыв клеточной оболочки. Оба явления сопровождаются сильными болевыми ощущениями и представляют опасность для организма. Во избежание указанных неблагоприятных явлений следует вводить в организм раствор с давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма, - изотонический раствор.

 

Рассчеты по закону Вант-Гоффа

 

Для приготовления изотонических растворов лекарственных веществ необходимо предварительно произвести соответствующие расчеты. Один из способов расчета изотонической концентрации основан на законе Вант-Гоффа, с помощью которого можно рассчитывать изотоническую концентрацию раствора разбавленного неэлектролита (недиссоциирующее вещество).

Зависимость между осмотическим давлением, концентрацией и температурой такого раствора можно выразить уравнением Клапейрона, которое может быть применено к разбавленным растворам вследствие того, что по закону Вант-Гоффа растворенные вещества ведут себя аналогично газам и поэтому к ним с достаточным приближением применимы газовые законы:

 

PV = nRT,

где Р - осмотическое давление плазмы крови (7,4 атм); V - объем раствора в л; n - число грамм-молекул    растворенного вещества; R - газовая постоянная (0,082 атм/л); Т - абсолютная температура тела в К (273 + 37 = 310К). Отсюда:

 

Следовательно, для того чтобы приготовить изотонический раствор любого неэлектролита, следует взять 0,29 г/моль*л этого вещества на 1 л раствора.

Например, изотоническая концентрация раствора коразола, имеющего молекулярную массу 138,17 г/моль, равна 0,29*138,17 = 40г/л, т. е. на 1 л раствора следует взять 40 г коразола (~4% раствора).

Изотоническая концентрация раствора глюкозы, имеющей молекулярную массу 180г/моль, равна 0,29*180 = 52,2г/л, т. е. на 1 л раствора нужно взять 52,2 г глюкозы (5% раствор). К недиссоциирующим веществам относятся также гексаметилен-тетрамин, сахароза, бемегрид и др.

При расчете изотонической концентрации электролитов в уравнение Клапейрона вводят поправочный множитель i, называемый изотоническим коэффициентом. Для растворов электролитов, диссоциирующих полностью, он равен 0,156, для растворов слабодиссоциирующих электролитов - 0,2.

Так, изотоническая  концентрация  раствора  натрия  хлорида,  имеющего молекулярную массу 58,5 г/моль, будет равна 0,156*58,5 = 9,1г/л, т. е. на 1 л раствора следует взять 9,1 г натрия хлорида (0,9% раствор).

Изотоническая концентрация слабодиссоциирующего хинина дигидрохлорида, имеющего молекулярный вес 397,36 г/моль, равна 79,4 г/л, т. е. на 1 л раствора необходимо взять 79,4 г хинина дигидрохлорида (~8% раствор).

 

Рассчеты по методу ГФХ

 

Более универсальным и точным методом расчета изотонических концентраций растворов является фармакопейный метод, основанный на использовании так называемых изотонических эквивалентов лекарственных веществ по натрия хлориду, подробно описанный в ГФХ. Так, например, при изготовлении инъекционного раствора по рецепту

Rp.: Sol. Dicaini 0,3% 100,0

         Natrii chloridi q. s. ut f. sol. Isotonica

        DS.

находят по таблице ГФХ, что эквивалент дикаина по натрия хлориду равен 0,18. Это означает, что в случае изготовления инъекционного раствора из одного только натрия хлорида последнего потребовалось бы 0,9 г. Прописанные в рецепте 0,3 г дикаина эквивалентны 0,3-0,18=0,05 г натрия хлорида; таким образом, натрия хлорида следует взять 0,9-0,05 = 0,85 г.

Изотонические концентрации могут быть определены и другими методами, например криоскопическим, основанным на сравнении констант депрессии температуры замерзания плазмы крови и растворов соответствующих лекарственных веществ.

 

2.3 Стабилизация растворов.

 В процессе приготовления  инъекционных растворов особенно  при тепловой стерилизации и последующем хранении возможно частичное разложение растворимых лекарственных средств. При этом протекают сложные и зачастую не достаточно изученные процессы. Скорость разложения зависит не только от температуры, но и от рН среды и свойств упаковки. Для повышения стойкости к отдельным инъекционным растворам добавляют соответствующие стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты, эмульгаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в частных статьях.

В качестве вспомогательных веществ используют аскорбиновую, соляную, винную, лимонную, уксусную кислоты , натрия карбонат, натрия бикарбонат, едкий натр, натрия или калия сульфит, бисульфит или метасульфит, натрия теосульфат, натрия цитрат, натрия фосфат одно- и двузамещенный, натрия хлорид, метиловый эфир оксибензойной кислоты, ронгалит, динатривая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, спирт поливиниловый, хлорбутанол, крезол, фенол.

 Количество добавляемого вспомогательного вещества, если нет указаний в частных статьях, не должно превышать следующие концентрации для подобных хлорбутанолу, крезолу, фенолу - до 0,5 сернистого ангидрида или эквивалентного количества сульфита, бисульфита или метасульфита калия или натрия - до 0,2.

Лекарственные вещества для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а так же при разовой дозе, превышающей 15мл, не должно содержать консервантов. Выбор стабилизатора зависит в основном от свойств медикаментов, входящих в инъекционные растворы. При рассмотрении вопроса стабилизации лекарственные вещества ориентировочно делят на 3 группы:

1. Растворы солей слабых оснований  и сильных кислот, которые стабилизируются  добавление раствора кислот - соляной, винной, лимонной, уксусной кислот.

2. Растворы солей сильных оснований  и слабых кислот, стабилизирующиеся  добавлением раствора гидроксида натрия, натрия карбоната.

3. Растворы легкоокисляющихся лекарственных  веществ, стабилизирующихся добавлением антиоксидантов.

 

 

2.3.1 Стабилизация растворов солей  слабых основание и сильных  кислот.

К этой группе относят растворы солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований, которые занимают значительное место в ассортименте инъекционных растворов. Растворы этих солей имеют нейтральную или слабокислую реакцию. При растворении происходит гидролиз соли, а незначительное повышение рН приводит к выпадению осадка, что может быть вызвано присутствием щелочей стекла. Для того чтобы избежать этих изменений по ГФXI большинство таких растворов стабилизируются 0,1 н раствором кислоты хлороводородной. Роль, которой заключается в нейтрализации щелочи, выделяемой стеклом и снижением рН раствора в кислую сторону. Количество соляной кислоты, необходимой для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственных веществ. Наиболее часто прибавляют 10 мл 0,1 н раствора HCl на 1 литр стабилизируемого раствора, что соответствует 0,001 н раствору кислоты хлороводородной рН 3-4 . Это количество HCl рекомендуется для растворов дикаина, дибазола, кокаина гидрохлорида, стрихнина сульфата и других инъекционных растворов. Для достижения оптимального для устойчивости лекарственного вещества рН могут добавляться меньшее или большое количество 0,1 н HCl. Для получения устойчивого раствора новокаина для инъекций 0,5% или 1-2% по ГФXI необходимо добавление 0,1 н раствора HCl до рН 3,8-4,5, что соответствует 3,4 и 9 мл 0,1 н кислоты хлороводородной на 1л раствора. Для приготовления стабильного раствора новокаина 1-2% на изотоническом растворе натрия хлорида, следует добавить 5 мл 0,1 раствора HCl на 1 л. При добавлении указанных количеств HCl, получаются растворы с минимальным количеством водорода хлорида. Введение такого раствора не оказывает воздействия на организм.