Фармакоэпидемиология антибактериальных средств

Для российского здравоохранения важны практически все направления, находящиеся в сфере фармакоэпидемиологии, но прежде всего в области исследования использования лекарственных средств – изучение эффективности, безопасности и экономической обоснованности использования ЛС в реальной клинической практике. Это обусловлено стремительным развитием отечественного фармрынка и появлением на нем большого количества новых инновационных препаратов, а также еще большего числа дженериков [16].

Исследование потребления лекарственных средств в 1977 г. было определено ВОЗ как «маркетинг, дистрибьюция, назначение и использование лекарственных средств в обществе — с особым вниманием к вытекающим медицинским, социальным и экономическим результатам». С тех пор в обиход вошло немало других терминов, в связи с чем важно правильно понимать взаимосвязи различных предметных областей [15].

Фармакоэпидемиология может быть ориентирована на препарат (то есть нацелена на безопасность и эффективность отдельного лекарственного средства или их группы) либо на потребление, то есть нацеленной на улучшение качества фармакотерапии путем проведения образовательных (обучающих) мероприятий [2].

Исследования потребления лекарственных средств также можно подразделить на описательные и аналитические. Первые необходимы для описания структуры потребления лекарственных средств и определения проблем, требующих более пристального изучения. Аналитические исследования ставят своей целью связать данные о потреблении лекарственных средств с показателями заболеваемости, результатами лечения и качеством медицинской помощи с тем, чтобы определить, является ли лекарственная терапия рациональной. Углубленная, ориентированная на потребление, фармакоэпидемиология может быть сосредоточена на препарате (например, зависимости эффекта от дозы и концентрации), на враче, который назначает лекарственные средства (например, качественные показатели назначений), или на пациенте (например, выбор препарата и дозы с учетом функции почек, фено- или генотипических особенностей метаболизма лекарственного средства, возраста пациента и т.д.).

Таким образом, исследование потребления лекарственных средств является неотъемлемой составляющей фармакоэпидемиологии, поскольку оно характеризует степень и характер воздействия лекарственных средств на население и влияющие на это факторы. Со временем грань между двумя этими понятиями стала менее заметной и их иногда применят в качестве взаимозаменяемых терминов. Однако если в процессе исследования потребления лекарственных средств часто используют различные источники информации о медикаментах (например, сводные данные реестров оптовых закупок и назначений), то термин «эпидемиология» подразумевает определенные популяции, в которых применение лекарственных средств можно выразить в терминах частоты и распространенности [45].

Синтез исследования потребления лекарственных средств и фармакоэпидемиологии позволяет проникнуть в суть следующих аспектов использования и назначения лекарственных средств:

• Структура использования: охватывает объем и характеристики применения лекарственных средств, тенденции их использования и изменений стоимости на протяжении времени.
• Качество использования: определяется посредством проведения проверок (аудита) сравнения реального использования с положениями национальных руководств по назначению лекарственных средств или местных лекарственных формуляров. (Понятие аудита использования лекарственных средств было введено в 1979 г. Crooks как изучение способа использования лекарственных средств в клинической практике, осуществляемого с периодичностью, достаточной для обеспечения выполнения общепринятых стандартов назначения). К показателям качества использования лекарственных средств могут быть отнесены выбор препарата (согласно рекомендованному ассортименту); стоимость препарата (в соответствии с бюджетными рекомендациями); дозирование препарата (с учетом индивидуальных и возрастных особенностей); знание лекарственных взаимодействий и побочных реакций; для пациентов, осведомленных и неосведомленных о стоимости и пользе лечения [81].
• Определяющие факторы использования: особенности потребителя (например, социально-демографические параметры, отношение к лекарственным средствам), характеристики врача, назначающего лечение (например, специальность, квалификация, факторы, влияющие на принятие решения о тактике лечения), и характеристики лекарственного средства (например, терапевтические свойства и ценовая доступность).
• Результаты использования: терапевтические (польза и побочные эффекты) и экономические результаты.

2. Основные направления изучения безопасности лекарственных средств

Изначально фармакоэпидемиология была сосредоточена на изучении безопасности отдельных лекарственных препаратов (фармаконадзор), но сегодня она исследует также их терапевтические эффекты. Такая трансформация была обусловлена растущей обеспокоенностью тем, что терапевтические результаты использования лекарственных средств в жестких рамках рандомизированных клинических испытаний далеко не всегда тождественны таковым при использовании лекарственных средств в условиях каждодневной практики [10]. В клиническом испытании, проведение которого необходимо для получения торговой лицензии на новый препарат, принимает участие ограниченное число тщательно отобранных пациентов, которых лечат и наблюдают в течение относительно короткого периода и в строго контролируемых условиях. Таким образом, подобные испытания не могут в полной мере отражать влияние использования препарата на результаты лечения, получаемые в рутинной практике и в повседневных условиях. Фармакоэпидемиологические исследования часто существенно пополняют наши знания в отношении эффективности и безопасности, поскольку, в отличие от клинических испытаний, они оценивают действие лекарственных средств в больших гетерогенных группах пациентов в течение длительного периода.

Безусловно, основным источником данных об эффективности и безопасности ЛС должны являться данные рандомизированных клинических исследований (КИ), проводимых в соответствии с методами медицины, основанной на доказательствах. Однако по объективным причинам результаты таких исследований имеют ряд недостатков, связанных с ограниченным периодом наблюдения, а также ограниченным и, как правило, “рафинированным” контингентом обследуемых пациентов [16].

Известно, что от момента создания химического вещества и изучения его эффективности на животных до момента регистрации лекарственного препарата обычно проводится несколько фаз КИ на пациентах [76].

По мнению ряда ученых, если эффективность, как лицевую сторону медали, фармацевтические фирмы широко освещают и назойливо показывают, используя все средства, то оборотная сторона — безопасность, как правило, малодоступна всеобщему обозрению, к тому же, чтобы узнать о ней, необходим значительный период времени.

Кроме того, даже значительный, но все равно ограниченный объем выборки пациентов на предмаркетинговых этапах КИ не позволяет выявить редко встречающиеся побочные явления фармакотерапии. Так, если в исследовании задействовано менее 3 тыс. пациентов, могут быть не выявлены побочные эффекты, в т.ч. и серьезные, при их частоте меньше одного случая на 1 тыс. пациентов. В том случае, если в исследовании участвуют менее 500 пациентов, это не позволяет выявить побочные эффекты при их частоте меньше одного случая на 166 пациентов.

Таким образом, основными последствиями ограниченных возможностей предмаркетинговых КИ является то, что около 20% лекарств остаются “черным ящиком” после начала их клинического применения. Кроме того, около 4% лекарств в последствии изымается из продаж в связи с проблемой их безопасного применения, зачастую обнаруживаемой с помощью фармакоэпидемиологических методов.

В этом отношении наиболее показательным является пример зарубежного опыта: появившийся в 1997 г. на фармрынке эффективный и недорогой гиполипидемический препарат церивастатин (Baycol, Липобай) был запрещен к применению в 2001 г. в связи с несколькими смертельными случаями, связанными с рабдомиолизом. Это еще раз доказало необходимость полноценного сбора информации о результатах применения ЛС после их регистрации, как в клинических постмаркетинговых исследованиях, так и с использованием фармакоэпидемиологических методов [10].

3. Современное состояние  и проблемы фармакологических исследований и фармаконадзора в России

Несмотря на потребность в результатах фармакоэпидемиологического анализа и его актуальность для российского здравоохранения, в последнее время наблюдается тенденция снижения количества крупных исследований в этой области. По крайней мере, при анализе публикаций в отечественной периодической печати можно обнаружить, что максимальное количество крупных многоцентровых фармакоэпидемиологических исследований пришлось на 2000–2002 гг. Среди них были работы, посвященные изучению фармакотерапии бронхиальной астмы, пневмонии, аллергических ринитов, заболеваний лор-органов, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, хирургической (сепсис), гинекологической и психоневрологической патологии [11, 17, 20, 22, 23]. В дальнейшем отмечается снижение количества сообщений о крупных фармакоэпидемиологических исследованиях [16].

Еще одной характерной тенденцией развития отечественных фармакоэпидемиологических исследований является их направленность. Как уже было сказано, основными объектами фармакоэпидемиологического изучения могут выступать потребление ЛС, особенности их использования, экономическая составляющая, а также терапевтическая эффективность и побочные эффекты лечения. Среди перечисленных направлений практически в большинстве анализируемых работ побочные эффекты лечения не являлись основной целью исследований, при том, что в стране не налажен четкий мониторинг осложнений фармакотерапии [10].

На федеральном уровне эти функции возложены на отдел токсикологии и изучения побочных эффектов лекарственных средств Института доклинической и клинической экспертизы лекарств, входящего в структуру Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Однако сбор данных о неблагоприятных лекарственных реакциях — весьма сложная задача [18]. Отчасти это объясняется тем, что в стандартном статистическом талоне для регистрации заключительных (уточненных) диагнозов вообще нет такой графы. По собственной инициативе врачи крайне редко сообщают о возникших неблагоприятных реакциях, связанных с приемом ЛС, хотя ст. 41 Федерального закона “О лекарственных средствах” предусматривает такую обязанность. О том, что вопросы рациональной и безопасной терапии должны иметь ключевую позицию в системе информирования врачей утверждал еще акад. РАМН, проф. М.Д. Машковский. Тем не менее журнал “В мире лекарств”, освещавший данные проблемы, из-за финансовых затруднений в настоящее время не издается. По той же причине бюллетень “Безопасность лекарств” выходит с многомесячными задержками. В этой связи проблема сбора данных о неблагоприятных лекарственных реакциях приобретает первостепенную важность.

4. Фармакоэпидемиологические исследования выявления неблагоприятных побочных реакций

ВОЗ формулирует неблагоприятные побочные реакции как любые непреднамеренные и вредные для организма человека реакции, которые возникают при использовании лекарственных препаратов в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или для изменения физиологических функций [67].

Считается, что 2-3% в общей популяции людей страдают от побочных эффектов лекарств [72]. По данным статистики США, за один 1997 год от 770 тыс. до 2 млн. госпитализированных пациентов пострадали в связи с развитием побочных эффектов лекарств [30, 31, 36, 77]. В Канаде за 1994 год побочные реакции развились более чем у 33 млн. госпитализированных пациентов [51, 54]. Ежегодно лекарственные осложнения, требующие дополнительного лечения, возникают у 12–16 тыс. больных, получающих лекарственную терапию в Швейцарии [38, 54].

Побочные реакции являются причиной госпитализации или продления ее сроков у 10% больных, в США [31, 56], 2-5% – Великобритании [41, 62], 6,4% – Швейцарии [38, 54], 7,8% – Германии [69]. По данным Великобритании, доля неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов среди госпитализированных пациентов составляет 3,7% [53], а в Германии данный показатель оценивается в 43% [69]. В США в связи с лекарственными осложнениями госпитализируются 15-30% больных [72], в Швейцарии - 65% [38, 54].

Только в США побочные реакции рассматриваются как единственная причина 0,31% всех посещений поликлиник, что составляет 2,73 млн. посещений ежегодно. 88% от этого количества обращений за медицинской помощью заканчиваются оформлением временной нетрудоспособности, остальные требуют обращения в стационар. В результате развития осложнений лекарственной терапии выписывается 76,3 млн. дополнительных рецептов для проведения корректирующей терапии [14].

Третью часть всех побочных реакций составляют потенциально предотвратимые осложнения [25, 55], иными словами, те реакции, которых можно избежать в условиях рационального использования препаратов [34, 55, 77].

Предотвратимые побочные реакции связывают с ошибками назначения и использования лекарственных препаратов, то есть с нарушениями рекомендаций инструкций по медицинскому применению лекарственных средств [70]. Как показывает медицинская практика, подавляющее большинство предотвратимых осложнений лекарств развивается вследствие ошибок, допускаемых практическими врачами [31, 33, 53, 63, 78] несколько меньшее количество наблюдается при применении безрецептурных средств для самолечения [37].

Среди типов врачебных ошибок в медицинской практике лидирующее место занимают ошибки выбора лекарственного средства и его дозы [53, 64, 72, 79], которые составили 56% по данным, полученным при активном мониторинге стационара Classen D.C. [36], второе место заняли ошибки лечения, связанные с некорректной длительностью лечения и изменением дозы – 34% [79]. 10% всех выявленных ятрогенных реакций происходили по вине среднего медицинского персонала и фармацевтов [71].

Наличие рисков ПP ЛС оценивается при помощи методов наблюдения — случай-контроль (case - control), когортных (cohort) и популяционных (case — population) исследований. А также фармакологического наблюдения, которое предусматривает мониторинг безопасности ЛС с помощью системы спонтанных сообщений о ПР ЛС, при этом используются методы классической эпидемиологии [21, 60].

Для каждого ЛС должны быть определены все этапы исследований, необходимые для восполнения имеющихся информационных «белых пятен» как для групп больных, так и для каждого отдельного пациента. Сомнительной является попытка определять частоту случаев ПР исключительно на основании спонтанных сообщений, принимая во внимание неопределенность этой информации и значительную распространенность «несообщений», сопровождающих этот процесс [24]. Однако угрожающий рост количества сообщений о случаях ПР ЛС или выявление новой редкой, доныне неизвестной ПР ЛС может быть основанием для генерации сигнала относительно определенного ЛС. Так, выявленный случай тяжелого некротического поражения кожи — синдрома Стивенса-Джонсона при приеме мидекамицина расценен Центром ВОЗ по мониторированию ЛС как сигнальное предупреждение. С ними соглашаются авторы редакторской статьи, д-р Barbara Liu и д-р David Juurlink (Университет Торонто, Онтарио, Канада): "Фармакоэпидемиология открывает нам глаза на последствия взаимодействия препаратов в клинической практике. По мере появления новой информации, препараты будут назначаться более осторожно, что позволит предотвратить значительную часть кардиальных побочных эффектов" [65].