Детские лекарственные формы

Внутримышечный путь введения обеспечивает более быстрое всасывание, но высокий уровень концентрации вещества в крови сохраняется  более короткий промежуток времени. Детям нельзя вводить внутримышечно  такие вещества, как лидокаин, дигоксин, диазепам, так как возможно развитие некротических изменений в мышцах. Нельзя вводить подкожные и внутримышечные инъекции детям с нарушенной гемодинамикой  и дыханием.

Внутривенное введение обеспечивает очень быстрый эффект. Растворы вводят новорожденным в пупочную вену. В  этом случае вещество попадает в нижнюю полую вену, а затем 50% вещества попадает в кровоток, а 50% в печень. Через несколько часов жизни ребенка в результате спазма венозного кровотока количество вещества, поступающего в общий кровоток, начинает уменьшаться (10%) и спустя 5-75ч после рождения все введенное в пупочную вену вещество попадает в печень. Длительное введение в пупочную вену опасно, так как может проникнуть инфекция, развиться некроз печени, возможен тромбоз воротной вены.

Растворы, вводимые новорожденным  внутривенно, не должны быть гипертоническими, иначе они могут повредить  эндотелий сосудов, способствовать образованию тромбов, привести к  нарушению функции гематоэнцефалического  барьера, попаданию в мозг циркулирующих  в крови веществ, вызывая внутримозговые геморрагии.

У новорожденных отсутствует  различие между величиной осмотического  давления в плазме крови и целеброспинальной  жидкости. Увеличение осмотического  давления плазмы сопровождается одновременным  повышением осмотического давления цереброспинальной жидкости.

У новорожденных и грудных  детей в крови меньше альбуминов и менее выражено их сродство к  веществам. Кроме того, уровень белков в плазме неустойчив. При некоторых инфекциях количество белка еще более понижается и возможна лекарственная интоксикация даже от терапевтических доз. Иногда эндогенные метаболиты могут конкурировать за связывание с белками, и в этих случаях может развиться токсический эффект (например, ацетилсалициловая кислота понижает связывающую функцию белков).

При изготовлении препаратов для парэнтерального инъекционного  применения следует всегда помнить  о специфических особенностях водно-электролитного баланса детей разного возраста; выделительной функции почек, кишечника, легких, кожи.

Растворы для инъекций, используемые для введения детям, изготавливают  по общим правилам, но в меньшей  дозировке лекарственных веществ, которая регулируется медперсоналом при введении растворов. Для инъекционных препаратов для детей важной проблемой является норматив размера частиц механических включений. Существующие нормативы (не более 50 мкм при визуальном контроле на УК-2) не могут удовлетворять педиатров, так как просвет маленьких сосудов детей, особенно новорожденных, гораздо меньше и возможен тромбоз.

Мази для новорожденных  детей. Защитная функция кожи новорожденных детей несовершенна. Через тонкий роговой слой, сочный и рыхлый эпидермис при широко развитой сети кровеносных сосудов легко всасываются токсические вещества, микроорганизмы, в том числе и гноеродные бактерии. В липидный слой клеточных мембран по типу пассивного транспорта (без затраты энергии в сторону меньшей концентрации) активно всасываются жирорастворимые вещества. Всасывание через кожу может вызвать токсический эффект. Известны данные о том, что всасывание глюкокортикоидов через кожу может вызвать угнетению функции коры надпочечников.

Всасывание салицилатов, фенола и многих других лекарственных  веществ может привести к тяжелым, нередко смертельным отравлениям. Опасно нанесение  на кожу грудных  детей присыпок и мазей, содержащих борную кислоту. Поэтому следует  соблюдать осторожность и не вводить  при разработке лекарственных препаратов в виде мази больших количеств  раздражающих веществ, предупреждать родителей в случае их выписывания в составе прописи рецепта. Нельзя применять мази контаминированные микроорганизмами. Изготовление мазей следует проводить строго в асептических условиях.

Приказом Минздрава России «О контроле качества лекарственных  средств, изготовляемых в аптеках» утверждены две прописи мазей  для новорожденных: мази танина 1% и 5%.

Обе мази эмульсионные, так  как предполагается растворение  танина в минимальном объеме воды очищенной, но мазь 1% - на липофильной  основе (вазелине), мазь 5% - на дифильной  основе (эмульсионной).

Так же как в жидких лекарственных  формах и порошках, не допускается  изготовление суппозиториев и мазей  с применением лекарственных  веществ в виде таблеток.

Суппозитории  для детей. В настоящее время суппозитории для детей в экстемпоральной рецептуре аптек составляет около 4,2%.

Особенно большой интерес  представляют суппозитории, содержащие анальгетики, антипиретики, спазмолитики. В суппозиториях могут назначаться гормоны, витамины, антибиотики, сульфаниламиды, седативные, противоаллергические, диуретические, слабительные и другие вещества. Суппозитории успешно применяют для преднаркозной подготовки в детской анестезиологии. Имеется информация о применении в детской практике суппозиториев с коргликоном.

Для изготовления в аптеках  в условиях малосерийного производства утверждены суппозитории детские с  эуфиллином «Suppositoria rectalia cum Euphyllino 0.05 seu 0,1 pro infantibus» (МУ 13-003-92). В качестве основы предложен твердый жир тип А (100% твердый жир кондитерский ВФС 42-1117-86) или масло какао. Масса свечи 1,35-1,37 г; 1/Е эуфиллина – 0,8; срок хранения при температуре 5 С – 6 мес.

Суппозитории получили достаточно большое распространение в педиатрии  благодаря ряду преимуществ, которые  уже были отмечены. Однако, несмотря на преимущества, возможны осложнения. В зависимости от высоты введения суппозитория в прямую кишку может  быть различный фармакологический  эффект (т.е. всасывание веществ в  прямой кишке детей непостоянно), что сопровождается изменением биодоступности. Интенсивность всасывания сильно зависит  от площади всасывающей поверхности  и времени контакта. Поверхность  слизистой оболочки прямой кишки  ребенка невелика, возможно ее раздражение  лекарственными веществами или компонентами основ, например ПЭО (ПЭГ) и других с  последующим ухудшением всасывания. Для снижения сильного осмотического  эффекта основ добавляют небольшой процент эмульгатора и воды. Форма и размер суппозитория обязательно должны быть указаны в рецепте (в соответствии с указанием ГФ от 0,5 до 1,0 г).

1.7 Контроль качества лекарственных форм для новорожденных и детей до 1 года.

Внутриаптечный контроль детских лекарственных форм осуществляется в соответствии с приказом Минздрава  России «О контроле качества лекарственных  средств, изготовляемых в аптеках» от 16.07.1997 № 214.

 Лекарственные формы  (и ВАЗ) для новорожденных детей  и детей в возрасте до 1 года  подвергаются  внутриаптечному  контролю: письменному, органолептическому и контролю при отпуске; опросному и физическому, полному химическому контролю. В порядке исключения изготовление сложных по составу лекарственных форм для новорожденных детей, не имеющих методик качественного и количественного анализа, производится "под наблюдением", в присутствии провизора-аналитика или провизора-технолога.⁶

Порошки. Проводят контроль на всех этапах.

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта (проверка высших разовых и суточных доз, норм отпуска и т.д.)

Контроль качества на стадиях изготовления (проверка однородности, сыпучести). В соответствии с ГФ измельченные порошки должны быть однородными, иметь размер частиц не более 0,16 мм, если нет других указаний в соответствующих нормативных документах. Однородность порошковой смеси проверяют визуально. Порошок собирают в центр ступки, надавливают пестиком, рассматривают невооруженным глазом на расстоянии 25 см, при этом не должно быть отдельных частиц, блесток или вкраплений. Органолептически проверяют соответствие цвета, запаха смеси цвету и запаху входящих ингредиентов, заполнение капсул.

Контроль качества изготовленного препарата (включает органолептический контроль, проверку ППК, отклонения в массе порошков, оформления, упаковки). Выборочно у детских ЛФ проверяют вкус.

Контроль при  отпуске – проверка соответствия упаковки, оформления свойствам веществ; правильности выписывания сигнатуры; соответствия номеров и фамилии больного на рецепте,  этикетке упаковки, квитанции, сигнатуре; наличия номера препарата на упаковке..

Растворы. На стадиях изготовления проверяют: отсутствие нерастворившихся частиц, прозрачность, цвет, запах, выборочно вкус, отсутствие механических включений.

После изготовления раствора выписывают ППК, проверяют соответствие полученного объема выписанному  в прописи рецепта.

При отпуске препарата  из аптеки проверяют соответствие упаковки и укупорочного материала физико-химическим свойствам ингредиентов, вместимость  флакона – объему раствора. Контролируют правильность оформления этикетки, соответствие ее квитанции, выданной больному и наличие  предупредительных надписей (этикеток), наличие и правильность оформления сопроводительных документов.

Глазные капли. Органолептический контроль. На стадии растворения и готовые растворы подвергают органолептическому контролю по следующим показателям: цвет, запах, полнота растворения, прозрачность.

Отсутствие механических включений контролируют с помощью  устройства УК-2 (до и после стерилизации). Устройство предназначено для визуального  контроля механических включений, находящихся  в прозрачном растворе (офтальмологическом, инъекционном и др.), на фоне освещенного  экрана. Методика проверки изложена в «Инструкции по контролю на механические включения инъекционных и офтальмологических растворов и глазных капель аптечного изготовления» (приложение к «Методическим указаниям по изготовлению стерильных растворов в аптеках»).

Физический контроль заключается в проверке общего объема. Проверяют каждую серию внутриаптечной заготовки, каждую серию лекарственных форм, требующую стерилизации – обязательно. Лекарственные формы, изготовленные по индивидуальным рецептам (требованиям), проверяют выборочно (не менее 3% от ЛФ, изготовленных в течение одного дня).

Химический контроль. Особое внимание при качественном и количественном контроле необходимо обращать на ЛП, применяемые в глазной практике (в том числе для детей), содержащие наркотические и ядовитые вещества, все концентрированные растворы. При анализе глазных капель содержание в них изотонирующих и стабилизирующих веществ определяют до стерилизации.

Растворы  для парентерального введения. Контролируют внешний вид раствора (прозрачность, цвет), отсутствие механических включений (два раза – до и после стерилизации раствора), рН раствора, подлинность и количественное содержание всех лекарственных веществ (до и после стерилизации), а также подлинность и количественное содержание всех вспомогательных веществ (до стерилизации). Для визуального контроля чистоты применяют устройство УК-2, состоящее из корпуса с осветителем, отражателем и экраном, смонтированных на основании.

Растворы просматриваются  невооруженным глазом на расстоянии 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1.  Объем инъекционных растворов во флаконах всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калибровочным шприцем, вместимостью 50 мл и более – калибровочным цилиндром при температуре 20 С. Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального.

Отклонение объемов растворов, изготовляемых в виде серийной внутриаптечной заготовки при фасовке (разливе) в градуированные флаконы, при номинальном  объеме до 50 мл должно быть не более 10%; свыше 50 мл – не более 5%.

Для инфузионных растворов  важным показателем качества является соответствие осмолярности полученного  раствора теоретической осмолярности.

Изготовленные в аптеках  растворы для инъекционного парентерального введения, кроме того, выборочно подвергают микробиологическому контролю ( в соответствии с ФС ГФ «Испытание на стерильность») в санитарно –эпидемиологических станциях, но не реже двух раз в квартал. На отсутствие пирогенных веществ растворы подвергают (в соответствии с ФС ГФ «Испытание на пирогенность») ежеквартально.

Мази. Органолептический контроль. Правильно изготовленные мази, пасты, кремы, гели, линименты должны быть внешне однородными, не расслаиваться, иметь соответствующую консистенцию. Цвет и запах должны соответствовать введенным в состав мази веществам. Суспензионные линименты должны легко ресуспендироваться.

Для проверки однородности используют методику, описанную в  ГФ X. Берут четыре пробы мази по 0,02 – 0,03 г, помещают на два предметных стекла по две пробы, покрывают вторым предметным стеклом, плотно прижимают до образования пятен диаметром 2 см. При рассмотрении пятен невооруженным глазом на расстоянии 25 – 30 см в трех из четырех исследуемых пробах не должно обнаруживаться видимых частиц. В случае обнаружения повторное исследование проводят в восьми пробах. При этом допускается наличие видимой неоднородности не более чем в двух пятнах.

Размер частиц определяют с помощью микробиологического  микроскопа. После окрашивания расплавленной  пробы мази 0,1% раствором судана (для  липофильных или гидрофильно-липофильных  основ) или 0,15% раствором метиленового синего (для гидрофильных или липофильно-гидрофильных основ) определяют размер частиц. Он не должен превышать норм, указанных  в соответствующих НД.

Письменный контроль. После изготовления мази заполняют лицевую сторону ППК. Последовательность записи ингредиентов должна отражать порядок их добавления в состав мази. В паспорте указывают количества взятых лекарственных и вспомогательных веществ (основы и веществ, введенных дополнительно), общую массу препарата и тары (без крышки). Введение в состав мази веществ в виде другой лекарственной формы запрещено для мазей, предназначенных новорожденным детям.