Детские лекарственные формы

Скорость синтеза и  общий объем солей желчных  кислот у новорожденных снижены; в результате уменьшаются скорость и степень всасывания жирорастворимых  лекарственных веществ, витаминов D и E. Содержание бактериальной флоры  в желудочно-кишечном тракте зависит  от гестационного возраста, типа родов, характера питания. Изменение бактериальной флоры в течение неонатального периода имеет значение для гидролиза конъюгатов лекарственных веществ, которые выводятся с желчью. Клиническое значение этих физиологических изменений остается неопределенным.

Всасывание лекарственных  веществ может существенно изменяться при наличии у детей различных  сопутствующих заболеваний, которые  влияют на секрецию соляной кислоты  в желудке (проксимальная резекция кишечника), опорожнение желудка (пилоростеноз, застойная сердечная недостаточность), моторику кишечника (заболевания щитовидной железы), секрецию солей желчных  кислот (холестаз), площадь всасывающей  поверхности (синдром укорочения кишечника).

Лекарственные формы  для перорального применения.

  Порошки. В зависимости от количества ингредиентов это однокомпонентные порошки (ксероформная присыпка); двухкомпонентные, один из которых представлен сахаром молочным или глюкозой (большинство порошков), двухкомпонентные, не содержащие ни сахара, ни глюкозы; а также порошки, состоящие из 3 компонентов и более. Наибольший удельный вес среди остальных порошков имеют двухкомпонентные порошки с глюкозой или сахаром. Это объясняется тем, что дозировка лекарственных веществ, как правило, составляет сотые и тысячные доли граммов (витамины, фенобарбитал, димедрол и др.), поэтому для изготовления таких порошков требуется наполнитель, роль которого в данном случае выполняет сахар или же глюкоза.²

Согласно данным литературы, твердые лекарственные формы  наиболее устойчивы в отношении  микробной контаминации, но часто  они не удовлетворяют требованиям  в этом отношении.³ Кроме того, таблетки, используемые для изготовления детских порошков, сами могут служить источниками микроорганизмов (обсеменение таблеток в процессе производства, особенно на стадии грануляции). Следует учитывать, сто сохранению микробной контаминации способствует присутствие углеводов (наполнители для порошков), являющихся хорошим субстратом для развития микроорганизмов. 

Растворы для внутреннего  применения. К сожалению, в настоящее время, для большинства микстур не разработаны условия стерилизации, что объясняется сложностью состава или наличием термолабильных веществ. Микробной порче наиболее подвержены водные извлечения из лекарственного растительного сырья (настои пустырника, валерианы) и микстуры сложного состава. Очень часто в состав жидких детских лекарственных формах для внутреннего применения входят сиропы и/или эликсиры, которые также дают значительную обсемененность.  

Ректальный способ введения.

Интересные возможности  представляет в педиатрической практике использование ректального способа  введения лекарственных веществ. Указанный  способ обеспечивает поступление активных ингредиентов большой частью в большой  круг кровообращения, минуя печень, и в значительной степени позволяющего снизить побочное действие за счет исключения длительного и непосредственного  контакта лекарственного вещества со слизистой оболочкой желудочно-кишечного  тракта. К недостаткам этого пути относят выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте  всасывания препаратов, психологические  затруднения и неудобства применения (на работе, в путешествии и т.п.).

Ректально лекарственные  средства вводят, если ребенок не может  принимать их через рот, внутривенное введение невыполнимо. Нижние и средние  ректальные вены непосредственно впадают  в нижнюю полую вену, поэтому кровь  попадает в системный кровоток, минуя  печень. Это особенно важно для  некоторых препаратов, например, лидокаина  и пропранолола, которые при пероральном  применении подвергаются пресистемному  метаболизму. На ректальное всасывание влияют те же факторы, которые обсуждались  выше в отношении всасывания препаратов при приеме их внутрь. Липофильные  лекарственные средства (барбитураты, бензодиазепин) являются идеальными средствами для ректального применения, так  как они находятся в основном в неионизированной форме и легко  проникают через клеточную мембрану. Ректальное введение тиопентала или  бензодиазепама может быть использовано для быстрой анестезии при  невозможности внутривенных инфузий  или при наличии судорожного  приступа. После ректального введения диазепама (0,25-0,5 мг/кг) детям в возрасте от 2 нед до 11 лет его концентрация в сыворотке крови сравнима с  концентрацией при внутривенном введении. Пик сывороточной концентрации отмечается через 6 мин после введения. Потенциально эффективная противосудорожная  концентрация в сыворотке крови  может поддерживаться от 1 до 3 ч у  большинства больных. Ректально  вводят свечи (суппозитории) и жидкости с помощью клизм. Этот путь введения используют как для получения местного (например, при язвенном колите), так и системного эффекта.

Суппозитории и ректальные желатиновые капсулы для детей  должны иметь уменьшенную форму  и массу не более 1-1.5г 

Парентеральный  путь введения. К ним относятся:

• инъекционные: внутривенный, подкожный, внутримышечный, внутрикожный, внутриартериальный, субарахноидальный, внутриполостной.
• неинъекционные: ингаляционный, интраназальный, трасдермальный, введение в наружный слуховой проход, введение в конъюктивальный мешок, интравагинальный, электрофорез.

Преимуществами инъекционного  пути введения являются быстрота наступления  терапевтического эффекта, отсутствие на пути всасывания препаратов ферментных систем, инактивирующие лекарственные  вещества и т.д. Дополнительным положительным  фактором  парентерального   введения  является отсутствие контакта препарата с кишечной микрофлорой, а соответственно и снижается риск развития дисбиотических нарушений.

Всасывание лекарственных  веществ при внутримышечном введении. Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности  энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечного. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его  в капилляры. Водорастворимость  лекарственных веществ может  снижаться при физиологической  рН за счет преципитации в месте  инъекции. Например, натриевая соль фенитоина всасывается в основном в кислой среде и становится нерастворимой  в мышце, что объясняет низкую всасываемость фенитоина при  внутримышечном введении. В то же время  фенобарбитал и бензилпенициллин хорошо всасываются при внутримышечном введении. Оба препарата являются слабыми кислотами и не образуют преципитатов в месте инъекции. На скорость и степень всасывания лекарственных  веществ при внутримышечном введении оказывают влияние кровоток в  месте инъекции (он снижается при  сердечной недостаточности и  респираторном дистресс-синдроме), мышечная масса и активность (всасывание замедляется у недоношенных новорожденных  и детей, находящихся в неподвижном  состоянии). Лучше и полнее всасываются  лекарственные средства при введении их в бедро, чем в ягодичную  мышцу.

Трансдермальный  путь   введения  лекарственных средств имеет  преимущества  перед  введением  через рот или  парентерально, так как не зависит от pН желудочного содержимого, времени последнего приема пищи, возможностей метаболической активации. Дозированное, постоянное поступление препаратов через кожу исключает большие перепады концентраций, неизбежные при  парентеральном   пути   введения.

Чрезкожное всасывание. Многие химические вещества легко проникают через кожу новорожденных и могут вызвать тяжелое отравление. В литературе имеются сообщения о токсическом действии некоторых лекарственных средств (гидрокортизон) и химических веществ (пентахлорфенол, содержащийся в стиральном порошке; дезинфекционные растворы, содержащие анилин), попавших на кожу новорожденного. Чрескожное всасывание обратно пропорционально толщине зернистого слоя и прямо пропорционально гидрофильности кожи. Зернистый слой у новорожденных тоньше, чем у взрослых. Кожный покров доношенных детей к моменту рождения обладает барьерными функциями, однако отношение площади поверхности тела к массе тела у доношенных новорожденных больше, чем у взрослых. Теоретически, если на кожу новорожденного ребенка и взрослого человека нанести лекарственный препарат в одинаковой дозе, рассчитанной на поверхность тела, то доза на 1 кг массы тела у новорожденного окажется в 2-3 раза больше, чем у взрослого. У недоношенных детей выявлено отсутствие врожденных барьерных функций, снижающих чрескожное всасывание.

Способность кожи новорожденных  к всасыванию лекарственных веществ  может быть использована для проведения системной терапии. Например, при  нанесении на кожу геля с теофиллином  недоношенным новорожденным (гестационный возраст от 26 до 30 недель) в возрасте от 1 до 20 дней концентрация теофиллина в сыворотке крови в пределах от 4 до 12 мг/л сохранялась свыше 72 ч. При увеличении постнатального возраста отмечается существенное снижение концентрации теофиллина в крови, что заставляет сомневаться в возможности использования  данного пути его применения.

Недостатком мягких лекарственных  форм (мази, линименты и суппозитории) является то, что они наиболее подвержены микробной контаминации. Проблема обеспечения  стерильности мягких лекарственных  форм очень сложна. В настоящее  время рекомендуется готовить их в асептических условиях, что позволяет  частично снизить их микробную контаминацию.⁴

1.5. Вспомогательные  вещества используемые в технологии  детских

лекарственных форм. Принцип подбора.

При выборе вспомогательных веществ для педиатрических лекарств советуют помнить о значительных особенностях физиологии детей младшего возраста. Их организм зачастую не способен метаболизировать и элиминировать некоторые ингредиенты ЛС так, как у взрослых. В связи с этим в выборе вспомогательных веществ, следует руководствоваться специальными рекомендациями.

В качестве вспомогательных  веществ для детских лекарственных  форм могут быть использованы индифферентные преимущественно натуральные продукты, разрешенные к применению в медицинской практике. Содержание их в лекарственных формах должно быть минимальным.⁵

В Методических указаниях  по изготовлению, хранению, использованию  и контролю качества лекарственных  средств для новорожденных детей  в аптеках и ЛПУ, разработанных  сотрудниками ВНИИ фармации и утвержденных Минздравом СССР от 14.11.88 г., предложен единый подход к технологии растворов для внутреннего применения. В Методических указаниях обращают внимание на то, что растворы для новорожденных не должны содержать в своем составе стабилизаторы (ингибиторы физико-химических процессов и консерванты). Несмотря на процесс стерилизации и связанную с этим опасность протекания химических процессов гидролиза и окисления, без стабилизаторов изготавливают растворы: глюкозы 5, 10, 25%; дибазола 0,001%; димедрола 0,02%; кислоты аскорбиновой 1%; кофеина натрия бензоата 1%. Применяют стабилизатор только для 0,5% раствора новокаина 0,3 мл 0,1 М хлористоводородной кислоты на 100 мл раствора.

В глазных каплях 10, 20, 30% раствора сульфацил-натрия, применяемых в педиатрии разрешен стабилизатор следующего состава:

натрия тиосульфат, г…………………………..0,15

кислота хлористоводородная 1 М, мл………0,35

Вода очищенная, мл…………………………..До 100 (79,82)

Не допускается использования  таблеток для изготовления других лекарственных  форм из-за наличия наполнителей, стабилизаторов, красителей и других добавок.

Важное значение в педиатрии  имеют корригирующие вещества. К корригентам относят вспомогательные вещества, применение которых позволяет исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного воздействия.

В качестве корригирующих  веществ в настоящее время предложены натуральные и синтетические вещества, которые обычно применяют в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Широко используют сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый; подслащивающие вещества – сахарозу, лактозу, фруктозу, сорбит, сахарин.

Расширение ассортимента вспомогательных веществ требует  детального изучения их совместимости, влияния на биологическую доступность  лекарственного препарата. Так, например, в результате биофармацевтических  исследований последних лет установлено  снижение стабильности и задержка всасывания ряда веществ: сульфаниламидов, кальция хлорида, натрия оксибутирата, тетрациклина и других антибиотиков в присутствии сиропов.