Детские лекарственные формы

Актуальным, особенно при  создании детских лекарственных  форм, следует считать направление  поиска веществ, корригирующих цвет. Согласно ГФ разрешено применение красителей для суспензий и др. Приказом Минздрава России от 19.03.98 № 80 разрешены для применения в фармацевтической практике следующие красители: желтый водорастворимый краситель КФ 6001, Е 104 (для перорального применения), руберозум, тропеолин 00, флаварозум, церулезум, титана диоксид, Е 171 (для таблеток и капсул).

 

1.6 Особенности  состава и технологии лекарственных форм для новорожденных и детей первого года жизни. 

Особенности изготовления порошков для новорожденных и  детей до года.      Все лекарственные средства для новорожденных (для внутреннего и наружного применения, капли глазные, масла для обработки кожных покровов) должны быть стерильны. Препараты для новорожденных детей в возрасте до года по микробиологической чистоте должны соответствовать нормативу «не более 50 грибов и бактерий суммарно в 1г или 1мл препарата при отсутствии Enterobacteriaceae. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus».

Среди пероральных лекарственных  форм для детей порошки занимают значительное место. Не допускается  использования таблеток для изготовления других лекарственных форм. Первая проблема заключается в том, что  вопреки нормативам около 25% порошков в аптеках изготавливают, измельчая  таблетки (например, тавегил, энтеросептол, панангин, пентоксил и др.), что  совершенно недопустимо из-за наличия  наполнителей, стабилизаторов, красителей и других добавок.

Все порошки для внутреннего  применения готовят в асептических условиях.

В прописи: Эуфиллина 0,003 г 

• Сахара 0,2 г
• Запрещается замена сахара в порошках с эуфиллином на глюкозу (отсыревание порошка).

Другой проблемой является необходимость изготовления порошков с использованием тритураций, учитывая малые дозы выписанных лекарственных веществ (даже несильнодействующих). Использование тритураций приводит к повышенной микробной контаминации препарата из-за содержания сахара, глюкозы, являющихся хорошей средой для развития микроорганизмов.

Порошки для внутреннего  применения не являются оптимальной  лекарственной формой (особенно для  новорожденных), так как они, по сути, полуфабрикаты, которые при приеме нужно растворять или суспендировать. Часто добавляют корригенты, изготовленные  в домашних условиях (соки, сиропы, варенье  и т. п.), что может привести к  изменению фармакологического эффекта. Кроме того, слизистая оболочка полости  рта и пищевода новорожденных  детей нежная, богата кровеносными сосудами, легко ранима, отличается сухостью, так как слизистые железы практически не развиты, что, естественно, делает невозможным прием препарата в порошкообразной форме.

Замена порошков растворами имеет ряд преимуществ: исключает  использования вспомогательных  веществ, способствующих микробной  контаминации; обеспечивает более высокую  скорость всасывания и степень абсорбции; позволяет обеспечить стерильность; способствует увеличению сроков хранения.

Существует опыт замены порошков, например, с аскорбиновой кислотой, бромидами, димедролом, салицилатами, поливитаминами на соответствующие  стерильные растворы с пересчетом концентрации и дозы приема. В Приказе Минздрава  России «О контроле качества лекарственных  средств, изготовляемых в аптеках» от 16.07.1997 № 214 представлены прописи  порошков для новорожденных и  детей в возрасте до 1 года, которые  могут быть изготовлены в аптеке в качестве внутриаптечной заготовки.

В качестве внутриаптечной заготовки изготавливают присыпку (ксероформную), которую стерилизуют  горячим воздухом при температуре 180 С. Время стерилизации зависит  от массы стерилизуемого объекта, но, как правило, составляет 30 мин. Присыпку стерилизуют в открытом виде во флаконах для кровезаменителей (50,0 г), а затем  укупоривают пробками ИР-21. Использование  пробок марки 25П (красного цвета) не допускается. Срок хранения присыпки ксероформной 15 сут. Технология изготовления порошков для новорожденных и детей  в возрасте до 1 года не отличается от общей технологии лекарственной  формы «Порошки».

Растворы для  новорожденных детей. Жидкие лекарственные формы для внутреннего применения изготавливают в массообъемной концентрации. Изготавливая растворы для новорожденных, следует учитывать следующие особенности:

• Не используют стабилизаторы (ингибиторы физико-химических процессов и консерванты). Несмотря на процесс стерилизации и связанную с этим опасность протекания химических процессов гидролиза и окисления, без стабилизаторов изготавливают растворы: глюкозы 5, 10, 25%; дибазола 0,001%; димедрола 0,02%; кислоты аскорбиновой 1%; кофеина натрия бензоата 1%. Применяют стабилизатор только для 0,5% раствора новокаина 0,3 мл 0,1 М хлористоводородной кислоты на 100 мл раствора;
• при изготовлении растворов глюкозы и кальция лактата 3% и 5% концентраций учитывают содержание кристаллизационной воды в лекарственных веществах (10% и 30% соответственно);
• растворы кальция глюконата, глютаминовой, никотиновой кислот изготавливают с использованием горячей воды;
• растворы кислоты аскорбиновой изготавливают на свежеполученной, свежекипяченой воде; при фасовке флаконы заполняют доверху для уменьшения концентрации кислорода во флаконе;
• изготавливают растворы эуфиллина с использованием воды очищенной свежеполученной, свежекипяченой и не содержащей ионов аммония и карбонат-ионов;
• используют для изготовления растворов калия перманганата воду очищенную, свежеполученную и не содержащую восстанавливающих веществ, аммиака и углерод диоксида;
• используют натрия гидрокарбонат марок «х.ч.» и «ч.д.а» во избежание выпадения в осадок карбонатов магния и кальция;
• при изготовлении 3% раствора кальция хлорида используют 10% и 50% концентрированные растворы;
• обращают внимание на хранение, разведение и использование хлористоводородной кислоты, проверяют дозы с учетом возраста;
• 0,02% раствор димедрола отпускают в объеме не более 10 мл; 0,5% раствор калия йодида – не более 20 мл.

Собственно процесс изготовления растворов для новорожденных  не вызывает затруднений. Он так же, как и в случае инъекционных растворов  включает стадии: растворения, фильтрования (через складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном ваты или  мембранные фильтры из полимерных материалов), контроля отсутствия механических включений (до стерилизации и после), фасовки, укупорки (резиновыми пробками и металлическими колпачками «под обкатку»), стерилизации (как правило, насыщенным паром под давлением 1,1 атм (120 + - 2) С, маркировки (оформления к отпуску).

Следует отметить некоторые  особенности изготовления препарата  по прописи:

Раствор натрия бензоата 2% - 100мл

натрия гидрокарбонат 2,0

сироп сахарный 20 мл.

При совместном совместном содержании компонентов в прописи  раствор не выдерживает термической  стерилизации, приобретает коричневую окраску, так как сахар в щелочной среде ( рН 8,3 – 9,0) карамелизуется. Однако без стерилизации микстуру отпустить нельзя, так как в присутствии сиропа сахарного раствор подвергается микробной контаминации, поэтому изготавливают и стерилизуют при температуре 120 С в течение 8 мин два раствора:

1. натрия бензоат ………………………2,0 г

натрия гидрокарбонат………………2,0 г

вода очищенная …………………до 60 мл

2. сироп сахарный……………………..20 мл

вода очищенная …………………….40 мл.

Каждый из этих растворов  стерилизуют насыщенным паром. Стерильные растворы в отдельности хранят в  течение 1 мес, сливая непосредственно  перед применением в асептических условиях. Стерилизацию текучим паром  применяют только в том случае, когда в нормативных документах этот метод указан как единственный. Такой метод разрешен для стерилизации растворов 5% глюкозы и 1% кислоты  аскорбиновой, а также 1% раствора кислоты  аскорбиновой.

Повторная стерилизация термическими или другими методами, способными вызвать деструкцию лекарственных веществ, не допускается. Асептически без стерилизации изготавливают растворы калия перманганата.

Жидкие лекарственные  формы в целом составляют около 70% рецептуры препаратов для детей, но только 50% из них могут быть стерилизованы  термическими методами из-за сложности  состава, присутствия термолабильных веществ.

В связи с этим все большее  внимание привлекают такие современные  методы стерилизации, как радиационный и стерилизация фильтрованием.

Радиационный метод может  быть использован для стерилизации некоторых порошков (сульфаниламидов, витаминов и др.).

Стерилизацию фильтрованием  осуществляют в соответствии с «Инструкцией по малообъемному фильтрованию растворов  в аптеках с использованием фильтра  – насадки ФА-25» (14.12.92). Для стерилизации фильтрованием рекомендованы мембраны  ядерные (МЯ) с использованием фильтра-насадки ФА-25 (с объемом до 100мл). Комплекты мембран ядерных (КМЯ) выпускает приборный завод «Тензор» (г. Дубна). В комплект входит не более 300 мембран с диаметром пор от 0,05 до 2 мкм. Мембраны с разным размером пор позволяют освободить растворы (капли глазные, растворы для новорожденных и др.) не только от микрочастиц, но и от микроорганизмов.

Насадка крепится на шприц  «Рекорд» объемом 5, 10, 20 мл или прибор «ДЖ-10». Возможна термическая и химическая стерилизация самих мембран при  температуре 120 С в течение 45 мин  или обработка 6% раствором водорода пероксида в течение 6 ч при  температуре не более 18 С.

Контроль отсутствия механических включений в растворах осуществляют на приборе «УК-2» до и после  стерилизации, а для растворов, изготавливаемых  в асептических условиях – после разлива во флаконы или после стерилизации фильтрованием. Методика контроля изложена в приказе Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках». В этом же приказе и в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеке содержится значительное количество прописей растворов для новорожденных внутреннего и наружного применения, указаны условия изготовления, режимы стерилизации, условия и сроки хранения. Растворы, стерилизованные насыщенным паром и укупоренные резиновыми пробками «под обкатку», имеют срок хранения 30 сут. Ряд растворов имеют меньшие сроки хранения. По истечении сроков хранения стерильные растворы подлежат изъятию.

Сроки хранения некоторых  растворов для новорожденных  детей.

Наименование раствора и  его концентрация.	Режим стерилизации или условия  изготовления.	Сроки хранения, дни.
Глюкозы 5% с 1% кислоты аскорбиновой.	Текучим паром	5
Кислоты аскорбиновой 1%	Текучим паром	5
Кальция глюконата 1,3; 5%	Насыщенным паром	7
Эуфиллина 0,05; 0,5%	Насыщенным паром	15
Калия перманганата 5%	Изготовлен асептически	2

Изготовление растворов  для наружного применения также  проводят по общим технологическим  правилам, отметим некоторые из них:

• растворы фурацилина и этакридина лактата используют с использованием горячей воды;
• 1% раствор бриллиантового зеленого изготавливают на 60% этаноле;
• асептически без стерилизации изготавливают 3% раствор водорода пероксида и 5% калия перманганата (последний используют для прижигания пуповины). Его растворимость 1:18, т.е. 5% раствор близок к насыщенному. Если появляется осадок, то при его попадании на кожу образуется ожог. Поэтому раствор изготавливают, используя прием растирания в ступке и горячую воду. Раствор переносят во флакон и оставляют на 1 ч, постоянно взбалтывая, затем его фильтруют во флакон для отпуска. Раствор нельзя хранить в прохладном месте во избежание начала процесса кристаллизации. Срок хранения раствора калия перманганата 2 сут; водорода пероксида – 15 сут; 1% раствора бриллиантового зеленого – 2г, а после вскрытия флакона – не более 1 мес.

Глазные капли  для новорожденных детей. Глазные капли составляют около 1,8 % лекарственных форм для детей. В педиатрии применяют 10, 20, 30% растворы сульфацил-натрия. Они выдерживают термическую стерилизацию насыщенным паром, так как содержат стабилизатор состава:

натрия тиосульфат, г…………………………..0,15

кислота хлористоводородная 1 М, мл………0,35

Вода очищенная, мл…………………………..До 100 (79,82)

Срок хранения стерильных капель глазных 30 сут при температуре  не выше 25 С.

Инъекционные  растворы для новорожденных детей. Технология изготовления инъекционных растворов для детей имеет некоторые особенности. Инъекционное введение детям используют для получения быстрого и интенсивного эффекта; при невозможности принять через рот (бессознательное состояние, рвота); при невозможности принять ректально (судороги); для веществ, не всасывающихся в ЖКТ.

Подкожный путь введения обеспечивает пролонгированный эффект, так как высвобождение из подкожно-жировой клетчатки идет постепенно и в течение значительного времени поддерживается активная концентрация вещества в крови.

В подкожной клетчатке  расположено большое число чувствительных рецепторов, реагирующих на раздражающее, обезвоживающее действие, изменение  рН. Поэтому следует избегать введения детям подкожно веществ типа кислоты  аскорбиновой, кальция хлорида, сердечных  гликозидов.