Детские лекарственные формы

Эндокринная и  нервная системы, как и другие органы и ткани у детей, находятся в развитии, которое заканчивается в основном после полового созревания, то есть к 18—20 годам. Такие эндокринные железы, как гипофиз, щитовидная, вилочковая железы, эндокринная часть поджелудочной железы, созревают рано и активно функционируют уже у детей раннего и дошкольного возраста. Медленнее идёт формирование  структуры  и  нарастание функций надпочечников, созревание которых происходит к 10—12 годам. Половые железы активно влияют на обмен веществ, рост и развитие ребёнка в отроческом возрасте и в период полового созревания. В процессе роста и развития ребёнка периодически происходит снижение функции одних и усиление других желёз внутренней секреции.

Нервная система активно  развивается на протяжении всего  периода детства. Хотя после рождения ребёнка количество нервных клеток не возрастает, масса головного и  спинного мозга увеличивается и  продолжается его развитие. У новорождённого ребёнка масса головного мозга  составляет 350—380 г, то есть около 10 % общей  массы тела. К концу первого  года жизни она увеличивается  в 2 раза, к 3 годам — в 3 раза. У 10-летнего  ребёнка головной мозг весит 1350 г, у  взрослого мужчины — 1400 г, у женщины  — 1270 г. С ростом ребёнка увеличивается  количество и длина отростков  нервных клеток, дифференцируются извилины головного мозга. Особенно активно  процессы роста мозга и совершенствования  его структуры происходят в первые 6—8 лет жизни. В зависимости от созревания структур нервной системы  ребёнок начинает сидеть, стоять, бегать, говорить и т. д.

К моменту рождения у ребёнка  уже функционирует так называемая вегетативная нервная система, обеспечивающая регуляцию деятельности внутренних органов, поддержание сосудистого  тонуса, приспособительные реакции  и другие процессы, важные для нормальной жизнедеятельности организма. Однако при резких изменениях условий внешней  среды регуляторные функции вегетативной нервной системы у детей легко  нарушаются.

Развитие центральной  нервной системы идёт снизу вверх: спинной мозг — нижние отделы головного  мозга (ствол) — подкорка — кора. Это соответствует физиологическим  потребностям организма, обеспечивая  жизненно необходимые функции: дыхание, сосание, глотание, деятельность сердечно-сосудистой системы и др. У новорождённого доношенного ребёнка хорошо выражены сосательный, глотательный, оборонительный безусловные рефлексы. На их основе в дальнейшем вырабатываются условные рефлексы на положение тела, звуки, зрительные образы, на время и т. д. На основе условно-рефлекторной деятельности ребёнок учится выполнять различные  целенаправленные действия, говорить, общаться с родителями и другими  людьми. 

1.3 Особенности  всасывания, распределения и выведения  лекарственных веществ в детском  организме.

  Деятельность органов и систем нашего организма оказывает существенное влияние на всасывание, воздействие и выведение лекарственного вещества. Такое влияние может носить как общий, так и частный характер. К числу факторов частного характера относятся индивидуальные особенности организма, которые в значительной степени влияют на действие лекарств и требуют определенного подхода в каждом конкретном случае. К числу общих факторов, которые учесть значительно легче, относится возраст пациента. Чувствительность по отношению к лекарствам меняется в зависимости от возраста.

  Для детей младшего возраста предъявляются особые требования не столько к самому лекарству, сколько к лекарственной форме. Детям чаще дают сиропы, эликсиры, порошки, то есть лекарственные формы, которые им легче принимать или которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка.

Тем не менее, физиологические  процессы, влияющие на фармакокинетику лекарств (всасывание, выведение и другие) у детей имеют свои особенности, и в большинстве случаев требуется изменение дозировки препарата в сторону уменьшения.

Одним из факторов, влияющих на изменение дозировок препаратов, назначаемых детям, является постоянное изменение массы тела быстро растущего  организма. Поправка на каждый год жизни ребенка составляет примерно 1/20 дозы взрослого человека.

Помимо массы тела, по мере взросления у детей значительно  изменяются и особенности протекания физиологических процессов, которые  определяют фармакокинетику лекарств. Этот фактор играет особенно существенную роль в первые несколько месяцев  жизни. Период развития плода от 28 недель до родов и по 7-е сутки жизни  ребенка называют перинатальным периодом. В этот период влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, незрелостью многих систем, в том числе центральной нервной системы. Некоторые из этих особенностей остаются и на протяжении всего первого года жизни.

Весь путь лекарства в организме человека любого возраста можно разделить на четыре этапа: всасывание, распределение, превращение (биотрансформация) и выведение (экскреция). И каждый из этих этапов в детском организме имеет свои особенности, которые врач учитывает при назначении лекарств.

Всасывание лекарств у  детей происходит по тем же законам, что и у взрослых, однако имеет  некоторые особенности. Например, из-за малой мышечной массы и недостаточности  периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты могут  дать внутримышечное и подкожное  введение лекарств. Препарат может  оставаться в мышце и всасываться  медленнее, чем ожидалось. Но в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование грелки, физические упражнения), и тогда в общий  кровоток быстро и неожиданно поступает  большое количество лекарства. Это  может привести к созданию высоких  и даже токсических концентраций лекарственного вещества в организме. Примерами препаратов, наиболее опасных  в таких ситуациях, являются: сердечные гликозиды, антибиотики аминогликозидного ряда и противосудорожные средства.

В первые годы жизни большие  изменения происходят в желудочно-кишечном тракте ребенка. Увеличивается выделение (секреция) желудочного сока, меняются скорость удаления содержимого из кишечника, активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарства из желудочно-кишечного тракта. Интенсивность перистальтики и, следовательно, время прохождения пищи по кишечнику трудно предсказать, поэтому, если перистальтика ослаблена, то всасывание лекарственных средств в тонком кишечнике увеличивается, и стандартная доза может оказаться токсичной. При поносе, сопровождающемся усилением перистальтики, время прохождения пищи, следовательно, и лекарственных средств по кишечнику сокращается, это ведет к уменьшению всасывания. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств.

Свои особенности у  детей, в том числе раннего  возраста, имеет и распределение  лекарств. Детский организм отличается повышенным содержанием воды.У новорожденного вода составляет 70-75% массы тела, в  то время как у взрослых этот показатель равен лишь 50-55%. Межтканевой жидкости у детей также больше – 40% массы тела, по сравнению с 20% у взрослых.Это следует учитывать при определении дозировок. В меньшей степени это относится к жирорастворимым лекарствам, хотя и содержание жира в организме меняется с возрастом.

Другим фактором, влияющим на распределение лекарств, является их связывание с белками плазмы крови. Как правило, у новорожденных  связывание с белками ослаблено, поэтому концентрация свободного препарата  в плазме повышается. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает  фармакологическое действие, это  может привести к усилению действия лекарства или даже к проявлениям  токсичности. Например, если назначить диазепам в рассчитанной в соответствии с массой тела дозе, но не учитывать низкого связывания его с белками плазмы, то можно получить концентрацию свободного препарата, которая в пять раз превысит концентрацию у взрослых при той же суммарной (связанный плюс несвязанный препарат) концентрации в крови. Такая доза может с самого начала оказаться токсичной.

Биотрансформация большинства  лекарств происходит в печени. У  новорожденных и детей до 4 лет  активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют  в организме. Период полувыведения, который характеризует время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Особенно это касается фенитоина, анальгетиков, сердечных гликозидов, барбитуратов.

Например, у новорожденных теофиллин выводится из крови крайне медленно, достигая уровня выведения у взрослых только через несколько месяцев жизни ребенка. А вот к 1-2 годам этот показатель начинает даже превышать взрослый, но к школьному возрасту нормализуется. Поэтому для поддержания концентрации теофиллина в крови на терапевтическом уровне новорожденному нужна очень низкая доза, а детям от 4 месяцев до 6 лет – более высокая, чем даже для взрослых (в пересчете на массу тела).

Выведение лекарств из организма  происходит главным образом с  участием почек. Мочевыделительная  система у новорожденных детей  развита недостаточно, ее функция  достигает значений, характерных  для взрослых (из расчета на единицу  площади поверхности тела), только к концу первого года жизни. Поэтому  выведение лекарств почками у  грудничков происходит медленнее, чем  у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при  подборе дозы.

Другой особенностью раннего  детского возраста является незрелость гематоэнцефалического барьера, защищающего центральную нервную систему, что создает опасность проникновения лекарств из крови через этот барьер и, соответственно, повышает вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему, которая и так еще не до конца сформировалась. Например, по этой причине детям до 5 лет противопоказано применение морфина.

Рациональный подход заключается  в расчете дозировки на основе знаний фармакокинетики детского организма  с поправкой на ожидаемую ответную реакцию и индивидуальные особенности  каждого ребенка.

1.4 Пути введения и оптимальные лекарственные формы в педиатрии.

   Среди условий, влияющих на силу и характер действия лекарственных  веществ на детей, важное место занимают пути их введения, от которых, в свою очередь, зависит скорость поступления  лекарственного вещества в организм и, следовательно, скорость возрастания  концентрации его в крови и  тканях.

Пути введения лекарственных  веществ в организм делят на две  основные группы: энтеральные (ЖКТ) и  парентеральные. К энтеральным относят  пероральное (через рот) и ректальное (через прямую кишку) пути введения. К парентеральным путям введения относят различные виды инъекций, транхео-бронхо-легочное (ингаляция), сублингвальное введение, нанесение лекарств на кожу и слизистые оболочки.

Пероральный способ введения.

Пероральный способ введения лекарств в детской практике для  большой группы препаратов является основным, и при достаточно обоснованном выборе лекарственной формы он дает вполне удовлетворительные результаты. Основные преимущества этого способа: естественность введения препарата  в организм, удобство и достаточная  точность дозирования. Но есть и ряд недостатков: трудность (а подчас и невозможность) применения этого способа в педиатрии; влияние цвета, вкуса, запаха лекарств; влияние пищеварительных ферментов и составных частей пищи на лекарственные вещества; неэффективность назначения большого количества препаратов (многие ферменты, гормоны, антибиотики); зависимость скорости всасывания от наполнения пищеварительного тракта и т.д. К тому же ВОЗ рекомендует не назначать детям до 7-летнего возраста твердые дозированные формы - таблетки, капсулы (трудность приема).

На всасывание лекарственных  веществ оказывают влияние многие факторы, в том числе физико-химические свойства препаратов и особенности  организма больного ребенка (рН желудочного  сока, длительность пребывания пищи в  желудке, содержание желчных кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного  тракта, сопутствующие заболевания).  

Растворимость и степень  ионизации лекарственного вещества определяются рН желудка и двенадцатиперстной кишки. При снижении рН лучше всасываются  слабые кислоты, так как в кислой среде они находятся в менее  ионизированной, т.е. более жирорастворимой  форме. Напротив, повышение рН (как, например, при ахлоргидрии) облегчает  всасывание слабых оснований и задерживает  всасывание слабых кислот. В первые часы после рождения рН желудочного  сока обычно колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько  часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного  сока очень вариабельно и зависит  как от гестационного возраста, так  и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0. Гипохлоргидрия (рН больше 4,0) отмечается у 19% новорожденных  недельного возраста, 16% - 2-недельного возраста и 8% - 3-недельного возраста. 

Лекарственные вещества всасываются  в основном в тонкой кишке, поэтому  скорость опорожнения желудка в  определенной мере влияет на этот процесс. Скорость опорожнения желудка у  новорожденных ниже, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес она повышается. Моторика желудка снижается у  недоношенных детей, при наличии  респираторного дистресс-синдрома, врожденных заболеваниях сердца. Эвакуация пищи из желудка зависит и от ее состава. Материнское молоко увеличивает  скорость опорожнения желудка, в  то время как при повышении  калорийности пищи и содержания жирных кислот с длинными цепями она снижается. В целом у детей в первые 6 мес жизни всасывание лекарственных  веществ происходит медленнее, чем  у взрослых.