Классификация хромосомных болезней

Синдром Энгельмана (синдром "счастливой куклы"). Опи­сан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: нео­бычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция всегда материнско­го происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдро­мом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется одноро­дительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения.

Ретинобластома. Больные с ретинобластомой - злокачествен­ной опухолью сетчатки глаза, составляют 0,6-0,8% от числавсех больных с онкозаболеваниями. Это первая опухоль, для которой ус­тановлена связь с хромосомной патологией. Цитогенетически при данном заболевании выявляется микроделеция 13 хромосомы, сег­мента 13q14. Кроме микроделеции встречаются мозаичные формы и транслокационные варианты. Описано несколько случаев транс­локации сегмента 13 хромосомы на Х-хромосому. Не отмечено кор­реляции между размерами делецированного фрагмента и фенотипическими проявлениями. Заболевание обычно начинается в возра­сте около 1,5 лет и первыми признаками являются свечение зрач­ков, вялая реакция зрачка на свет, а затем и снижение зрения вплоть до слепоты. Осложнениями ретинобластомы являются отслойка сет­чатки, вторичная глаукома. В1986 году в критическом сегменте 13q14 обнаружен ген-супрессор опухоли RB1, который явился первым ан­тионкогеном, обнаруженным у человека.

Синдром Миллера-Диккера. Описан в 1963 году. Наиболее важ­ным диагностическим признаком является микроцефалия. Уболь­ных отмечается высокий лоб, суженый в височных областях, анти­монголоидный разрез глаз, рот рыбы, гипертелоризм, микрогнатия, имеется поперечная ладонная складка и низкопосаженные дефор­мированные ушные раковины. Описаныврожденные пороки сердца агенезия почек, атрезия двенадцатиперстной кишки, паховые гры­жи. На аутопсииобнаруживается лиссэнцефалия - отсутствие бо­розд и извилин в больших полушариях головного мозга. Выявляется также недоразвитие серого вещества мозга. Большинство больных погибает в раннем детском возрасте. Цитогенетически характеризу­ется микроделецией в 17-й хромосоме, сегмента 17р13.3.

Синдром Вильямса (лицо "эльфа"). Описан в 1961 году. Популяционная частота 1 на 10000. Выделяют 2 группы больныхс дан­ным синдромом: 1) классическая форма с делецией 7q11, которая обнаруживается в 96% случаев; 2) более редкая форма, при кото­рой обнаруживаются делеции в 11 и 22 хромосомах - 11q13-q14 и 22q-, выявляемые в основном с помощью молекулярно-цитогенетических методов исследования. Основными диагностическими при­знаками синдрома являются: необычное лицо, эпикант, отечность век, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, полные щеки, микроге­ния. Патология внутренних органов включает надклапанный стеноз аорты, дефекты перегородок сердца, стеноз легочной артерии. Ум­ственная отсталость различной степени, разнообразные психичес­кие нарушения, низкий интеллект. С возрастом заболевание утяже­ляется.

Моногенные заболевания, проявляющиеся  хромосомной нестабильностью

Ранее считалось, что ДНК  хромосом эукариот достаточно стабиль­на и изменяется лишь в результате весьма редких мутационных со­бытий. Однако к настоящему времени установлены новые типы из­менчивости генома, отличающиеся почастоте и механизмам от обыч­ного мутационного процесса. Одним из проявлений нестабильности генома на клеточном уровне является хромосомная нестабильность. Нестабильность хромосом оценивают по увеличению спонтанной и/или индуцированной частоте хромосомных аберраций и сестринс­ких хроматидных обменов (СХО). Впервые повышенная частота спон­танных хромосомных аберраций была показана в 1964 году у боль­ных с анемией Фанкони, а повышенная частота СХО была обнаружена при синдроме Блюма. В1968 году было установлено, что пигментная ксеродерма - фотодерматоз, при котором повышена частота индуцированных УФ-облучением хромосомных аберраций, связана с нарушением способности клеток репарировать (восстанавливать) свою ДНК от повреждений, вызванных УФ-облучением.

В настоящее время известно около полутора десятков моноген­ных  нозологических форм, связанных с повышенной ломкостью хромосом. При этих заболеваниях нет специфических участков хромосомных повреждений, однако повышается общая частота аберраций хромосом. Молекулярный механизм данного явления чаще всего связан с дефектами отдельных генов, кодирующих ферменты репарации ДНК.

Поэтому большинство болезней, сопровождающихся хромосомной нестабильностью, называют еще болезнями репарации ДНК. Несмотря на то, что по своим клиническим проявлениям эти болезни различны, для всех них характерны повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, признаки преждевременного старения, неврологические расстройства, иммунодефицитные состояния, врожденные пороки развития, кожные проявления, нередко наблюдается умственная отсталость. Помимо мутаций генов репарации ДНК в основе болезней с хромосомной нестабильностью могут лежать дефекты и других генов, обеспечивающих стабильность генома. В последнее время накапливается все больше данных о том, что помимо заболеваний, проявляющихся нестабильностью структуры хромосом, имеются и моногенные дефекты, приводящие к болезням с нестабильностью числа хромосом. В качестве такой самостоятельной группы моногенных болезней можно выделить редкие патологические состояния, указывающие на неслучайный, наследственно обусловленный характер нерасхождения хромосом в соматических клетках входе эмбриогенеза. При цитогенетическом исследовании у этих больных в небольшой части клеток (обычно в 5-20%) выявляется соматический мозаицизм сразу по нескольким хромосомам набора или у одной супружеской пары может быть несколько сибсов с хромосомным мозаицизмом. Предполагается, что такие больные являются "митотическими мутантами" по рецессивным генам, контролирующим отдельные этапы прохождения митоза. Нет сомнения в том, что большинство подобного рода мутаций являются летальными, а выжившие индивиды имеют относительно легкие формы патологии клеточного деления. Несмотря на то, что ука­занные выше заболевания обусловлены дефектами отдельных генов, проведение цитогенетического исследования у больных с подозрением на данную патологию поможет врачу в дифференциальной диагностике этих состояний.

Заболевания с нестабильностью  числа хромосом

Синдром Ротмунда-Томсона (MIM 268400). Характеризуется врожденной пойкилодермией (телеангиэктазия игиперпигментация кожи разных оттенков), ювенильной катарактой, врожденными дефек­тами костей, контрактурами мягкихтканей, аномалиями роста волос гипогонадизмом, гиподонтией, анемией и остеогенными саркомами. У таких больныхчасто отмечается соматический мозаицизм по трисомии хромосомы 8 в небольшом проценте клеток.

Мозаичная смешанная анеуплоидия  с микроцефалией (MIM 257300). Характеризуется  микроцефалией, умственной отсталостью  и задержкой роста. При цитогенетическом анализе в лимфоцитах и фибробластах выявляется мозаицизм поразным хромосомам (чаще трисомии) вследствие нерасхождения или анафазного отставания хромосом. Описаны каксемейные случаи, так и отдельные больные с мозаицизмом одновременно по нескольким хромосомам набора.

Заболевания с нестабильностью  структуры хромосом

Синдром Блюма (MIM 210900). Описан в 1954 году. Основными диагностическими признаками являются: низкий вес прирождении, задержка роста, узкое лицо с эритемой в виде бабочки, массивный нос, склонность к злокачественным новообразованиям. Умственная отсталость отмечается не во всех случаях. Цитогенетически характеризуется увеличением числа сест­ринских хроматидных обменов (СХО) на клетку до 120-150, хотя в норме их число непревышает 6-8 обменов на 1 клетку. Кроме того, с высокой частотой обнаруживаются хроматидные разрывы, а также дицентрики, кольца и хромосомные фрагменты. У больных обнару­живаются мутации в гене ДНК-лигазы 1, локализованномна 19 хро­мосоме- 19q 13.3, однако ген синдрома Блюма картирован в сегмен­те 15q26.1.

Синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1941 году. Популяционная частота 1 на 30000. Основными диагностическими признаками являются: мозжечковая атаксия, телеангиэктазии на конъюктиве, открытых участках тела и слизистой оболочке твердого и мягкого неба, нистагм, иммунодефицит, склонность к злокачествен­ным новообразованиям. Больные часто погибают от легочных инфек­ций. Цитогенетически у большинства больных обнаруживается повышенный уровень спонтанных хромосомных аберраций, атакже повышена частота транслокаций с преимущественным вовлечением хромосом 7 и 14. Синдром Луи-Бар имеет несколько комплементационных групп (А, С, D и E-MIM 208900,208905,208910 и 208920 соответственно), картированных всегменте 11q22.3, которые могут быть связаны либо с внутригенными мутациями, либо с мутациями отдельных генов, кластеризованных в данном сегменте.

Анемия Фанкони. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1927 году. Основныедиагностические при­знаки: панцитопения, гипоплазия лучевой кости и большого пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и под­мышечных областях. Кроме того, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых органов, крипторхизм. Цитогенетически характеризуется множественны­ми хромосомными аберрациями - разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. клинически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Существует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A (MIM 227650) ген локализован в сегменте 16q24.3; В (MIM 227660) - локализация гена неизвестна; С (MIM 227645) - 9q22.3; D (MIM227646) -Зр25.3; E(MIM 600901)-6p22; F (MIM 603467)-11р15; G (MIM 602956) 9р13. Наиболее часто встречается форма А - около 60% больных.

Синдром Вернера (синдром  преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования MIM 277700). Описано в 1904 году. Основными диагностическими призна­ками являются: преждевременное поседение иоблысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, склеродермия, ка­таракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, гинекомастия, аменорея, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется кле­точнымиклонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12.

Синдром Робертса (MIM 268300). Описан в 1919 году. Основ­ными диагностическими признаками являются: дефектыверхних и нижних конечностей (от редукции до фокомелии), наиболее часто от­сутствуют кости предплечья и голени, длинарук вдвое меньше нор­мы. Кроме того, выражены расщелина губы и неба, микроцефалия, редкие серебристо-белые волосы, деформированные ушные рако­вины. Из внутренних пороков отмечается двурогая матка, поликистоз почек, ВПС. Большинство детей с синдромом Робертса рождаются мертвыми или погибают в неонатальном периоде. Цитогенети­чески характеризуется преждевременным расхождением хроматид в центромерных районах хромосом и разрыхлениемцентромер. Кроме того, у больных выявляется много анеуплоидных клеток с потерей разных хромосом, а также повышенная частота образования микроядер и дольчатых интерфазных ядер, что свидетельствует о том, что синдром Робертса является "митотическим мутантом".

Синдром Ниймегена (Nijmegen Breakage Syndrome - NBS). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM 251260), характеризующееся задержкой роста, микроцефалией, характерным лицом, им­мунодефицитом, пятнами цвета "кофе с молоком" на коже, дисгенезией гонад, выраженной умственной отсталостью и предрасположен­ностью к онкологическим заболеваниям. Культивируемые клетки от больных с данным синдромом гиперчувствительны к ионизирующему облучению. Цитогенетически характеризуется повышенной час­тотой хромосомных аномалий с преимущественным поражением хро­мосом 7 и 14. Ген, картированный в сегменте 8q21, кодирует белок нибрин, который участвует в репарациидвунитчатых разрывов ДНК.

Синдром ICF (акроним от англ. Immune deficiency - иммунодефицит, Centromeric instability- нестабильность центромерного гетерохроматина, Facial dysmorphism - лицевые аномалии). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM242860), основными клиническими признаками которого являются лицевые аномалии, дефицит IgA и Т-клеток, инфекции верхних дыхательных путей и склонность к злокачественным новообразованиям. Цитогенетически характеризуется не­стабильностью центромерных гетерохроматиновых районов хром­сом 1, 9,16 и реже - 2 и 10, с образованием множественных ветвящихся структур. Недавно было обнаружено, что в основе этиологии синдрома лежит мутация гена, картированного в сегменте 20q12, который кодирует ДНК-метилтрансферазу ЗВ типа (DNMT3B). Мутация этого гена приводит к нарушению метилирования классической сателлитной ДНК, локализованной в центромерных гетерохромати­ческих районах, что и приводит к нестабильности этих участков гено­ма, выявляемой на хромосомном уровне.

Порокератоз Мибелли. Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования (MIM 175800). Проявляется в виде кожной сыпи с кратерообразно углубленными участками атрофии и центробежно распространяющимися кожными лоскутами, окруженными узкими роговыми гребнями. Начинается в среднем возрасте и может приводить к раку кожи, особенно на конечностях. Обнаруживается высокая частота хромосомных нарушений в фибробластах кожи. Часто повреждается сегмент Зр14-р12.

Птицеголовая карликовость или синдром Секеля. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (MIM210600). Характеризуется низким весом при рождении, карликовостью, маленькой головой, клювовидным носом, большими глазами, узким лицом, умственной отсталостью, маленьким мозгом, панцитопенией и повышенной частотой хромосомных аберраций.

Рассмотренные выше заболевания  проявляются повышенной ча­стотой хромосомных аберраций, которые, как правило, не связаны с повреждением строго определенных хромосом и хромосомных сег­ментов (за исключением синдромов Луи-Бар и Ниймегена). Однако в хромосомах человека имеется достаточно большое количество сайт-специфическихломких участков, экспрессия которых существенно зависит от условий культивирования клеток и молекулярная приро­дакоторых только сейчас начинает проясняться.

Синдром ломкой Х-хромосомы.Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возни­кающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромо­сомных сегментах (так называемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Однако из этого правила есть исключение. В1969 году американский иссле­дователь Lubs у больных ссиндромом, сопровождающимся умствен­ной отсталостью, обнаружил наличие специфического цитогенетического маркера - в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках обнаруживался разрывили пробел хроматид. Позднее было показано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость яв­ляется ведущим клиническим признаком, был описан еще в 1943 году английскими врачами Purdon Martin и Julia Bell. Синдром Мартина-Белл или синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в специальных условиях культивирования клеток в среде с дефици­томфолиевой кислоты. Фрагильный сайт при этом синдроме полу­чил обозначение FRAXA. Основными диагностическимипризнаками заболевания являются: умственная отсталость, прогнатизм, широ­кое лицо с чертами акромегалии, большие оттопыренные уши, макроорхидизм в постпубертатном периоде, аутизм, гиперкинезы, пло­хая концентрация внимания, дефекты речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гипер­растяжимостьюсуставов и пролапсом митрального клапана. Отно­сительно полный спектр клинических признаков имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других признаков, а 30% больных не имеют макроорхидизма.