Классификация хромосомных болезней

Синдром фрагильной Х-хромосомы интересен своим необычным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования состоит в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют клинические и клинические при­знаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны, хотя после передачи мутации своим дочерям могут иметь пораженных внуков. Этих мужчин называют трансмитте­рами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, ко­торый становится экспрессируемым в последующих поколениях. Кро­ме того, имеется 2 типа женщин - гетерозиготных носителей мутант­ного гена: а) дочери мужчин-трансмиттеров, неимеющих симптомов заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома; б) внучки нормальных мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных муж­чин, которые обнаруживают клинические признаки заболевания в 35% случаев. Таким образом, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма-фенотипически не проявляющаяся премутация, ко­торая переходит в полную мутациювторая форма при прохожде­нии через женский мейоз. Обнаружена четкая зависимость развития умственной отсталости отположения индивида в родословной. При этом хорошо прослеживается явление антиципации - более тяжело­го проявления заболевания в последующих поколениях.

Молекулярный механизм мутации  стал понятен в 1991 году, когда был  охарактеризован ген, ответственный  за развитиеданного забо­левания. Ген получил название FMR1 (англ. - Fragile site Mental Retardation 1 - ломкий участок хромосомы, связанный с развитием умственной отсталости 1 типа). Было установлено, что в основе кли­нических проявлений ицитогенетической нестабильности в локусе Xq 27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтора CGG. У нормальных людей чис­ло этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число составляет 200 и более. Такое явление резкого, скачкообраз­ного изменения числа CGG-повторов у больных получило название экспансии числа тринуклеотидных повторов.

Показано, что экс­пансия CGG-повторов существенно зависит от пола потомка, она за­метно увеличена при передачи мутации от матери к сыну. Важно от­метить, что экспансия нуклеотидных повторов является постзиготическим событием и возникает на очень ранних стадиях эмбриогенеза Кроме ломкого сайта FRAXA в дистальнойчасти длинного плеча Х-хромосомы в настоящее время идентифицировано еще 3 других ломких участка - FRAXE, FRAXF и RFAXD. Первые два связаны с аномалиями развития, а ломкий участок RFAXD, расположенный не­далеко от сайта FRAXA, выявляется с частотой 1-2% у нормальных лиц и может приводить к ложно-позитивной диагностике синдрома.