Классификация хромосомных болезней

План

1. Введение.
2. Классификация хромосомных болезней.
3. Характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом.
4. Характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом.
5. Характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом.
6. Характеристика синдромов и злокачественных новообразований, связанных с микроструктурными аномалиями хромосом.
7. Моногенные заболевания. Хромосомная нестабильность:      -  Численная нестабильность

-  Структурная нестабильность

Классификация хромосомных болезней

Хромосомные болезни - это  большая группа врожденных наследственных болезней. Хромосомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. По данным цитогенетических исследований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной патологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Та­кие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни раз­вития), что клинически проявляется как задержка или выпадение менструального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие варианты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным развитием и ведут к хромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П., 1979).

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений генома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

• связанные с нарушением плоидности;
• обусловленные нарушением числа хромосом;
• связанные с изменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, представлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются преимущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать каквследствие дигении (оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные  с нарушением числа отдельных  хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (одной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия  у живорожденных встречаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам набора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов. Следует, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой часто­той (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Причина гибели зародышей с моносомией X в одном случае и живорождения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в другом, неизвестна. Существуют ряд гипотез, объясняющих этот факт, одна из которых связывает повышенную гибель Х-моносомных зародышей с более высокой вероятностью проявления рецессивных летальных генов на единственной Х-хромосоме. Целые трисомии у живорожденных встречаются по X, 8, 9,13,14,18,21 и 22 хромосомам. Наибольшая частота хромосомных нарушений -до 70% отмечается у ранних абортусов. Трисомии по 1,5,6,11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встре­чаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР.Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хромосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся вполовых клетках родителей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлеченных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практически по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про­явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти этосвязано с тем, что размеры фрагментов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьировать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хромосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моносомией по другой.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми  аномалиями хромосом

Синдром трисомии хромосомы 8. Впервые описан в 1962 году. Популяционная частота 1 на 50000. Возникает врезультате нерасхождения хромосом на ранних стадиях бластулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически выявляются как полные, так и мозаичные формы, которые составляют до 90% всех случаев. Различий поклинической картине таких форм нет. Не обнаружено корреляции между тяжестью заболевания и долей мозаичного клона. Основными диагностическими признаками данного синдрома яв­ляются: макроцефалия, микрогнатия, вывернутая нижняя губа, мас­сивный выступающий лоб, широкая спинка носа, высокое акровидное небо, большие оттопыренные уши с выступающим противозавитком. Кроме того, имеются аномалии скелета, выражающиеся в добавочных ребрах и позвонках, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделах позвоночника, аплазия и гипоплазия надколенника, короткая шея. Имеются множественные контрактуры су­ставов, клинодактилия, камптодактилия. Распространены пороки мочевой системы, особенно гидронефроз. Диагностируют пороки сердца, особенно дефекты перегородок и крупных сосудов. Интеллект у больных снижен, отмечена задержка психомоторного и речевого раз­вития. Прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя и отмечены пациенты в возрасте 17 лет.

Синдром трисомии хромосомы 9. Описан в 1970 году. В основе этиологии лежит нерасхождение хромосом на ранних стадиях бластулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически отмечены полные формы  трисомии и мозаики (50%). Мутации de novo составляют 1/3 всех описанных случаев. Кроме полных аутосомных трисомий хромосомы 9 выявлены также делеции дистального участка ее длинного плеча. Транслокационные варианты встречаются редко.

Основными диагностическими признаками синдрома трисомий 9 являются: микроцефалия (долихоцефалия), глубокопосаженные глаза, высокий лоб, широкая переносица, бульбообразный нос, высо­кое небо, часто с расщелиной, микроретрогнатия. Ушные раковины деформированы и низко посажены, отмечается короткая шея с низ­кой линией роста волос. Наблюдаются аномалии развития опорно-двигательного аппарата, включающие дисплазию тазобедренного сустава, вывих локтевого или коленного суставов, аномалии ребер. У мальчиков выражен крипторхизм и микропенис. Из патологии внутренних органов, в основном, отмечена патология сердечно-сосудистой системы, почек, комплексные пороки желудочно-кишечного тракта. Прогноз жизни неблагоприятный. Большинство больных погибают в первые 4 месяца жизни, особенно от респираторных инфекций.

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые описан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев уматери), транслокационный вариант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор­мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические признаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко посаженные деформированные ушные раковины, микрогения, полидактилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе­речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних органов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение матки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в возрасте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

Синдром трисомий хромосомы 14. Описан в 1975 году. Основными цитогенетическими формами являются мозаики. Кроме того, часто встречаются транслокационные варианты, включающие робертсоновские транслокации 14/14.Основными диагностическими признаками синдрома являются: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающий лоб, нос короткий и бульбообразный, губы полные, высокое небо, часто с расщелинами, микроретрогнатия. Ушные раковины низко посажены, с маленькими мочками. Короткая шея, узкая и деформированная грудная клетка, крипторхизм, гипогонадизм и маленький пенис. Из пороков внутренних органов выражены пороки сердечно-сосудистой системы, смещение почки и почечная недостаточность, астма и дерматозы. Прогноз жизни неблагоприятный, однако, отмечены больные в возрасте 13,5 лет.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомиеи 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сегмент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено.

Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рождении. Основными диагностическими признакамисиндрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной формы уши, микрогнатия, микростомия,  скошенный подбородок. Имеются аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные дефор­мациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоплазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдактилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почек чаще гидронефроз и подковообразная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными порока ­миразвития.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21). Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречающийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомиеи 21 хромосомы, в результате не расхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М1 – нерасхождение томологичных хромосом 21 и М2 - нерасхождение хроматид). Несмотря на интенсивное изучение синдрома причины нерасхождения хромосом до настоящего времени не ясны. Этиологически важными факторами считаются внутри и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, снижение числа или отсутствие хиазм в 1-м делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские  транслокационные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуются от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является область 21 q22.Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, открытый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская переносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из пороков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно средней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и привязчивые, послушные и внимательные.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом

Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы).

Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционная частота 1 на 3000 ново­рожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляющей 50%, встречаются мозаичные формы, делеции длинного и короткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересно отметить, что мозаицизм 45,X/46,XY составляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевс­кого-Тернера до нормального мужского фенотипа Основными клиническими признаками заболевания являются: нанизм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкообразная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой инфантилизм, бесплодие, гиперпигментация кожи, снижение зрения и слуха. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. Интеллектуальное развитие в пределах нормы.

Синдром полисомии Х-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 новорожденных девочек. Цитогенетически выявляются формы 47,ХХХ, 48.ХХХХ и 49.ХХХХХ. С увеличением числа X хромосомы нарастает степень отклонений от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией X описаны отклонения в умственном развитии, аномалии скелета и половых органов. Женщины с кариотипом 47.ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют нормальное физическое и психическое развитие, а интеллект - в пределах нижней границы нормы. У этих женщин имеется нерегулярный менструальный цикл и вторичная аменорея, однако они могут иметь потомство.

Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические вариантысиндрома могут быть различны: 47.XXY; 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отме­чены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинеко­мастией и оволосением поженскому типу. В детстве отличаются хруп­ким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно снижение полового влечения, импотенция и бес­плодие. Коэффициент интеллекта ниже 80.

Синдром полисомии Y-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные имозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Обычно они высокого роста и в 50% случаев могут иметь нормальное потомство. При данном синдроме имеются некоторые особенности поведения: склонность к агрессии, асоциальному поведению, гомосексуализму.