Классификация хромосомных болезней

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом

Синдром Вольфа-Хиршхорна (синдром 4р-). Описан в 1965 году. Популяционная частота 1 на 100000. Цитогенетическиобуслов­лен частичной делецией короткого плеча 4 хромосомы. Наследствен­ная форма составляет 10%, а 90% случаев представлены мутация­ми de novo. Отмечены кольцевые и изохромосомы. Критической об­ластью, ответственной заформирование основных признаков синдрома, является сегмент 4р16. Основными клиническими признаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроце­фалия, клювовидный нос, гипертелоризм, микрогнатия, маленький рот сопущенными уголками рта. Уши крупные, оттопыренные, мочка и завиток, как правило, не выражены. Часто встречаются расщели­ны губы и неба. У мальчиков встречаются гипоспадия и крипторхизм. Из внутренних пороков - поликистоз почек и поражение сердечно-­сосудистой системы. Ведущим клиническим признаком является за­держка психомоторного развития.

Синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000.  Цитогенетическиевариан­ты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаковсиндрома большое зна­чение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены коль­цевые хромосомы 5, мозаичныеформы, а также транслокации меж­ду коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой. Диагностическими признаками заболевания яв­ляются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеет сяпоперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия. Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногдавстречаются крипторхизм и аномалии почек. Нужно отме­тить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляют­ся более отчетливо. Продолжительность жизни зависит оттяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

Синдром дупликации короткого  плеча хромосомы 9 (синдром 9р+). Описан в 1970 году. Это наиболее частая формачастич­ных трисомий у человека. Цитогенетика синдрома разнообразна: простые дупликации, изохромосомы 9р, несбалансированные транс­локации, но во всех случаях имеется тройной набор генов части ко­роткого плеча хромосомы 9. Диагностическими признаками заболе­вания являются: микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, анофтальм, широкий и округлый кончик носа, выступающая верхняя губа и верхняя челюсть. Ушные раковины низко расположены с аномальным противозавитком и противокозелком, узкий слуховой канал. Кроме того имеется короткая шеяс низкой линией роста волос, поперечная ладонная складка, рентгенологи­чески отмечается задержка костного возраста. Убольных обна­руживают патологию почек. Олигофрения. Прогноз жизни благопри­ятный, больные доживают до пожилого возраста 25%

Синдром Альфи (синдром 9р-). Впервые описан в 1973 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: частичная делеция короткого плеча 9 хромосомы, изохромосома 9q, несбалансиро­ванные транслокации, однако во всехслучаях наблюдается потеря сегмента 9р22. Диагностическими признаками заболевания являют­ся: тригоноцефалия, резковыступающий лоб, монголоидный разрез глаз, эпикант, экзофтальм, гипертелоризм, уплощенная и широкая переносица, маленький рот с большой верхней губой, высокое небо. Ушные раковины без мочки или она недоразвита, со сглаженным за­витком. Шея короткая, отмечен гипертелоризм сосков. Пальцы рук и ног длинные, с дополнительными сгибательнымискладками; ногти широкие, выпуклые, квадратной формы. У девочек выражена гипоп­лазия малых и больших половых губ, умальчиков - гипоплазия мо­шонки и полового члена. Из пороков внутренних органов отмечено поражение сердечно-сосудистой системы и гидронефроз почек. Ум­ственная отсталость в стадии имбецильности, реже - дебильности. Похарактеру больные ласковые, спокойные, послушные. Прогноз жизни благоприятный.

Синдром Орбели (синдром 13q-). Описан в 1962 году. Цитоге­нетические варианты могут быть различны. Наиболее частовстре­чаются кольцевая хромосома 13, реже - простые делеции, но во всех случаях наблюдается утрата сегмента 13q14. Дети с синдромом Ор­бели рождаются с низкой массой тела. Основными диагностически­ми признаками заболевания являются: микроцефалия с признаками краниостеноза; асимметрия лица; широкая, выступающая перено­сица; гипертелоризм, эпикант; маленький подбородок. Имеет место глазная патология, включающая микрофтальмию, катаракту и стра­бизм. Скелетные аномалии представлены гипоплазией 1 пальца ки­сти и 1 пястной кости, клинодактилией. Из внутренних пороковраз­вития наблюдаются ВПС, нарушение поворота кишечника, гипопла­зия и поликистоз почек. Встречается атрезия ануса. У мальчиков выражен крипторхизм, гипоспадия. Больные отличаются резким от­ставанием в физическом и психическом развитии. Умственная от­сталость в стадии имбецильности или идиотии. Дети с грубыми по­роками умирают до года, хотя отмечены пациенты в возрасте стар­ше 40 лет.

Синдром трисомии длинного плеча 14-й хромосомы (синд­ром 14q+). Описан в 1970 году. Цитогенетически проявляетсякак дупликация участка хромосомы 14, имеются транслокационные фор­мы и изохромосома 14 по длинному плечу. Типичными признаками заболевания являются: микроцефалия, луковицеобразный нос, тон­кая верхняя губа, микростомия, опущенные углы рта, низкорасполо­женные ротированные назад ушные раковины, короткая шея. Харак­терно неправильное расположение пальцев на руке, клинодактилия, косолапость. Из внутренних пороков описана патология сердечно-­сосудистой системы. Дети резко отстают в психомоторном и физи­ческом развитии.

Синдром кольцевой хромосомы 18. Описан в 1962 году. Цито­генетически представлен кольцевой хромосомой 18, возможны мо­заичные варианты. Основные клинические признаки заболевания: микроцефалия, гипертелоризм, страбизм, птоз, нистагм, колобома радужной оболочки глаза, уплощенная спинка носа, рот "карпа", тон­кая верхняя губа, высокое небо (часто с расщелиной). Патология внутренних органов встречается редко. Умственная отсталость как правило тяжелая и проявляется у 100% больных.

Синдром 18q-. Описан в 1964 году. Цитогенетически представ­лен делециеи длинного плеча 18 хромосомы. Типичнымипризнака­ми заболевания являются: микроцефалия, гипоплазия средней час­ти лица, глубоко посаженные глаза, рот "карпа", профиль лица плос­кий или вогнутый. Характерно высокое небо или его расщелина, де­формированные ушные раковины сатрезией или сужением наруж­ных слуховых каналов. Аномалии глаз включают нистагм, страбизм, глаукому, эпикант, атрофию зрительных нервов. У мальчиков отме­чен крипторхизм, гипоплазия полового члена и мошонки, удевочекгипоплазия малых половых губ. Из пороков внутренних органов встречаются пороки сердца, реже - почек. Умственная отсталость, как пра­вило, глубокая и наблюдается в 100% случаев. Типичны изменения дерматоглифики: избыток завитков на пальцах и поперечная ладон­ная складка.

Синдром моносомии короткого плеча 18 хромосомы (синд­ром 18р-). Описан в 1963 году. Цитогенетически характеризуетсяде­лециеи короткого плеча 18 хромосомы. Отмечается низкая масса тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: мышечная гипотония, умеренная микроцефалия, высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, птоз, широкая уплощенная переноси­ца, микрогения, широкий рот с опущенными уголками губ и выпячиванием верхней губы в виде "полицейской фуражки", аномалии зу­бов, крупные деформированные ушные раковины. Часто встречают­ся короткая шея, вдавленная грудная клетка, пупочная и паховая грыжы. Скелетные аномалии могут быть представленывывихом бед­ра, деформацией локтевого сустава. Из пороков внутренних органов встречается ВПС. Выявляется также дефицит IgA. Все больные от­стают в психомоторном развитии, во многих случаях отсутствует фразовая речь до 7-9 лет.

Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-). Выделен в отдельную нозологическую группу в 1970 году. Ци­тогенетически характеризуется частичной делециеи длинного плеча хромосомы 21, а также кольцевой хромосомой. Отмечены моза­ичные формы этих хромосомных нарушений. Диагностическими при­знаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкая переносица, большиенизко посаженные деформированные уши с расширенным слуховым каналом, микрогнатия. К основным призна­камотносятся также сколиоз, клинодактилия, паховая грыжа, косо­лапость и крипторхизм. Их пороков внутренних органов наблюдают­ся пороки сердца и патология почек (гидронефроз, удвоение почеч­ных лоханок). Отмечена задержка психомоторного развития. При грубых пороках развития дети умирают в первые недели жизни, хотя описаны больные в возрасте 50 лет.

Синдром кольцевой хромосомы 22. Выделен в самостоятель­ный синдром в 1972 году. Цитогенетические варианты могутбыть раз­личны: кольцевая хромосома 22, делеции длинного плеча этой хро­мосомы и мозаичные варианты. В 90% случаев данные хромосом­ные нарушения являются мутациями de novo. Основными диагнос­тическими признаками заболеванияя вляются: микроцефалия, эпикант, гипертелоризм, крупные выступающие глаза ("глаза лани"), расщелина язычка инеба, густые брови и ресницы. Кроме того, от­мечается дисплазия тазобедренных суставов, клинодактилия и син­дактилия. Пороки внутренних органов не характерны. Умственная от­сталость проявляется как легкой, так и выраженной олигофренией. Больные легко возбудимы, отмечается частая смена настроения, на­рушение координации, а также грубое недоразвитие речи, вплоть до ее отсутствия.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных  новообразований, вязанных с микроструктурными  аномалиями хромосом

В последнее время клинико-цитогенетические исследования ста­ли опираться на высокоразрешающие  методыхромосомного анали­за, позволившее подтвердить предположение о существовании мик­рохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани воз­можностей светового микроскопа. Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а применение методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается полу­чать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этихметодов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах. Отли­чительная черта этих синдромов состоит в том, что клинически они были описаны задолго до того, как была выявлена их хромосомная этиология. Нет никаких сомнений в том, что еще некоторые синдро­мы, рассматриваемые пока в группе синдромов с неясной этиологи­ей, могут оказаться хромосомными. На сегодняшний день выяснена этиология около 20 нозологических форм, при которых выявлены мик­роструктурные хромосомные нарушения. Показано, что микрострук­турные аномалии хромосом сопровождают не только синдромы МВПР, но и различные гиперпластические процессы, включая и зло­качественные образования. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко-1 случай на 50000-100000 новорожденных).

Синдром Видемана-Беквита. Цитогенетически характеризует­ дупликацией участка короткого плеча 11 хромосомы-11р15. Основными диагностическими признаками заболевания являются: макроглоссия, макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя, выступающий затылок и аномалии прикуса, связанные с гипоплазией верхней челюсти и относительной гиперплазией верхней. Характерным признаком является нали­чие вертикальных бороздок на мочках ушей. Описана патология раз­вития внутренних органов: дефекты межжелудочковых перегородок, добавочная селезенка, цитомегалия коры надпочечников, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный.

Психическое развитие соответствует  возрасту, возможна умеренная умственная отсталость. В сегменте 11 р15 локализован  ген "инсулиноподобного фактора  роста II типа", при дупликации которого обра­зуются три его копии, что приводит к появлению таких признаков син­дрома как большой вес, пупочная грыжа, увеличенный язык и т.д.

Синдром Прадера-Вилли. Описан в 1956 году. Популяционная частота 1 на 15 000. Встречается в основномспорадически, хотя описаны и семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Основные диагностические признаки заболевания: слабое шевеление плода во II триместре беременности, мышечная гипотония,  умственная отсталость, нанизм, ожирение, гипогонадотропный гипогонадизм, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).

Отмечаются также гипопигментация, страбизм, микрогнатия, доли­хоцефалия, миндалевидный разрез глаз, крипторхизм игипоплазия полового члена у мальчиков.

Первое наблюдение о связи  данного синдрома с хромосомным  нарушением было сделано еще в 1963 году Buehler ссоавторами, которые обнаружили у пациента с синдромом Прадера-Вилли транс­локацию одной из хромосом группы D. После внедрения методов диф­ференциальной окраски хромосом стало очевидным, что в перестрой­ку при данном синдроме вовлечена хромосома 15 (Zuffardi et al., 1978). В начале 80-х годов было установлено, что большинство больных имеют различные структурные аномалии хромосомы 15, в основном микроделеции в проксимальном участке длинногоплеча (сегменты 15q11.2-q12). В 1986 году Butler с соавторами при анализе хромосомного полиморфизма (гетероморфизма) гомологов хромосомы 15 обнаружили, что интерстициальная делеция при этом заболевании всегда затрагивает хромосому отцовскою происхождения. Это на­блюдение было подтверждено с помощью молекулярных методов в 1990 году (Mageniset al., 1990; Zori et al., 1990). Однако были обнару­жены пациенты с типичным синдромом Прадера-Вилли без каких-либоструктурных нарушений хромосомы 15. В 1989 году Nicholls с соавторами показали, что у больных с синдромомПрадера-Вилли без микроделеции выявляется однородительская дисомия - ОРД (англ. - uniparental disomy - UPD, т.е. наличие двух гомологичных хромосом от одного родителя) хромосомы 15 материнскою проис­хождения.

Объяснить цитогенетические находки при Прадера-Вилли синд­роме удалось с помощью молекулярно-генетическогоанализа кри­тической области хромосомы 15q11.2-q12, вовлекаемой в перестрой­ки. В настоящее время данный синдром рассматривается как типич­ное заболевание геномного импринтинга - эпигенетического про­цесса, дифференциально маркирующего материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома подверженных импринтингу экспрессируется только один из двух аллелей - отцовский или материнский (моно-аллельная экспрессия генов), а второй аллель подавляется или импринтируется. В настоящее время установлено, что кандидатным геном данного синдромаявляется ген полипетида-N малого ядерно­го рибонуклеопротеина (англ. - Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N - SNRPN), который экспрессируется только с отцовской 15 хромосомы, но не функционирует на материнском гомологе. Нарушение работы единственного функционирующего гена на отцовской хромосоме 15 вследствие делеции или перестройки критичес­кой области, содержащей ген SNRPN, приводит к развитию синдро­ма Прадера-Вилли. В случае однородительской дисомии хромосо­мы 15 материнского происхождения обе копии материнских генов являютсянеактивными, т.е. имеет место функциональная нуллисомия по гену SNRPN, что также приводит к развитию данногозаболе­вания.