Характеристика нейроиммунного взаимодействия у больных ревматоидным артритом

Учитывая двойственный - аутоиммунный (Нац. рук-во, 2010; Mjaavatten M.D., e.a., 2009) и психосоматический (Александер Ф., 2002; De Brouwer SJ, e.a., 2011) генез РА, нами был проведен подробный анализ особенностей исследуемых параметров иммунной и нервной систем больных РА в зависимости от типологических свойств НС, которые, как известно, являются физиологической основой личности человека (Хьелл Л., Зиглер Д., 2006), а также были проанализированы указанные особенности от ВНД (память и «общие способности»), определяющих психическую деятельность (Николаева Е.И.,2008). Устанавливался характер корреляционных зависимостей, проводилось сравнение групп с «низкими» и «высокими» относительно медианы параметрами нервной системы, выявлялись частотные характеристики. Результаты этого анализа свидетельствовали о сопряженном изменении всех уровней ЦНС (ВНД, типологических свойств нервной системы, отделов ВНС) больного РА с иммунологическими параметрами, а также о связи клинических проявлений болезни с инерцией тормозных процессов в нервной системе. В комплексе установленные закономерности позволяют охарактеризовать состояние нервной системы больного РА   как нарушение  процессов адаптации. Известно, что адаптационные нарушения  легко образуются при низком функциональном состоянии головного мозга (Ильин Е.П., 2004), о котором свидетельствует снижение силы возбудительных процессов у больных РА.

Важным результатом  данного этапа работы являлось выявление выраженной зависимости между исследуемыми параметрами и активностью отделов ВНС, являющейся одним из основных каналов межсистемного взаимодействия. Более всего обратила на себя внимание связь между параметрами ВНД и ВНС. При сопоставлении «общих способностей» и ВНС, из 36 анализируемых параметров ВНС в 28 случаях была найдена статистически значимая зависимость, которая свидетельствовала о наличии прямых связей с показателями, характеризующими активность ПО ВНС и наличие обратных связей с параметрами характеризующими  влияние симпатического отдела ВНС - (АМо) и усиление надсегментарного влияния (ИН), как в покое при фоновой записи (ФЗ), так и при функциональных нагрузках (МН, ДН).

О зависимости исследуемых параметров от ВНС свидетельствовали также результаты проведенного далее анализа активности отделов ВНС с учетом значения функциональной межполушарной асимметрии головного мозга (ФМА) у больных РА и здоровых женщин. Необходимость учета характера ФМА была обусловлена также известными фактами о детерминировании  доминантным полушарием всех функций ЦНС (Moshel Y.A., e.a.2005; Byun M.S., 2009). Поэтому дальнейшим этапом работы являлось исследование особенностей иммунной и нервной систем у больных РА и здоровых женщин в зависимости от ФМА.

В результате анализа характера распределения по ФМА было установлено, что среди больных  РА достоверно больше людей 3 группы с преимущественной доминантностью правого полушария относительно аналогичной группы здоровых женщин - (31% vs. 9% р<0,05). При этом, больные РА распределились следующим образом – 1 группа (правши): 29 человек (31% от общего числа больных), (средний возраст 51,3±1,3 min 33, max 67 лет), 2 группа (амбидекстры1): 36 человек (38%), (средний возраст 49±2,1 min 18, max 69 лет), 3 группа (амбидекстры2): 30 человек (31%), (средний возраст 43,4±2,5 min 20,  max 68 лет) (рис1, а).  По характеру ФМА группа здоровых женщин распределились следующим образом - 1 группа - 73 человека, 59% от общего числа здоровых женщин, (средний возраст 44,2±1,5 min 19, max 66); 2 группа - 39 человек (32%), (средний возраст 43,2±1,6 min 22, max 69), 3 группа - 11 человек (9%), (средний возраст 41,6±2,3 min 28, max 55) (рис1, б).

Рис 1. Количественное распределение больных РА (а) n=95 и здоровых (б) n=123 женщин по группам в зависимости от ФМА.

Общие группы больных  РА и здоровых женщин не различались  между собой по возрасту

 (48±1,2 и 43,3±0,9 соответственно; >0,05).

	Группа1 (n=29)	Группа2 (n=36)	Группа3 (n=30)	р
Возраст (лет)	51,3±1,3	49±2,1	43,4±2,5	0,01(1-3)
Длительность  болезни (лет)	10,5±1,8 (1-31)	10,6±1,2 (1-25)	9,3±1,2 (1-21)	>0,05

 

Примечание:M±m; р - Breakdown and one-way ANOVA группа1 – «правши»; группа2 – «амбидекстры1»; группа3 - «амбидекстры2»;

 

Таблица 2 Распределение по возрасту и длительности заболевания в группе больных РА в зависимости от ФМА

В результате выделения групп с различной  ФМА, было установлено, что группы больных были сопоставимы по длительности заболевания, но значимо различались по возрасту (таблица 2). Частотный анализ не выявил достоверных различий по активности заболевания между группами больных с различной ФМА (ТМФ, р=0,07^(1-3)). Отсутствие различий по активности процесса и длительности заболевания свидетельствовало о корректном формировании анализируемых групп. На этом фоне установленный факт значимых возрастных  различий  свидетельствовал о более раннем (в среднем на 8 лет) дебюте заболевания в третьей группе больных РА.

На следующем этапе  исследования мы охарактеризовали психологические, иммунологические и функциональные показатели больных РА в зависимости от ФМА, которые свидетельствовали о том, что больные РА с различной церебральной асимметрией  имели отличающиеся параметры не только нервной, но и иммунной систем (табл. 3). Обращало на себя внимание снижение  памяти -  важнейшего из параметров ВНД в 1 и 2 группах больных относительно 3 группы пациентов. Тем не менее, первая и вторая группы больных РА значимо различались между собой по активности ВНС.   Так, если для пациентов группы 1 «правшей» с доминантным по четырем парным функциям левым полушарием характерны относительная активация парасимпатического отдела ВНС в покое и при нагрузке на СО ВНС, то пациенты второй группы «амбидекстры1» с доминантным по одному признаку правым полушарием, характеризовались относительным снижением активности парасимпатического отдела ВНС в покое и при нагрузке на СО ВНС, что также может свидетельствовать о реципрокном повышении активности СО ВНС.   

Из спектра  иммунологических параметров  обращало на себя внимание относительное снижение  содержания HLA-DR⁺ моноцитов со снижением уровня экспрессии данной молекулы на моноцитах больных первой группы, Кроме того, у первой группы выявлен  высокий уровень ЦИК.  Для второй группы также характерна активация гуморального звена иммунной системы: накопление низкомолекулярных ЦИК и антител к ДНК. В отличие от первой группы, для пациентов второй установлено  относительное повышение пролактина, гормона, как известно, связанного со стрессом, что в сочетании со снижением тормозных процессов в нервной системе косвенно свидетельствует о высокой тревожности. Пациенты третьей группы «амбидекстры 2» с преимущественно доминантным правым полушарием характеризовались сбалансированным состоянием отделов ВНС и тормозных процессов в нервной системе, что сочеталось с высокими параметрами ВНД. Кроме того, третью группу пациентов отличало относительно низкое содержание ЦИК и антител к ДНК. Для 3 группы, как и для 2, было характерно  повышение HLA-DR⁺ моноцитов, а также самый высокий уровень экспрессии HLA-DR молекулы.

                                                                                                                                                                            Таблица 3

Психологические, иммунологические и функциональные показатели у больных РА в зависимости от ФМА

	Группа1(n=29)	Группа2(n=36)	Группа3(n=30)	р
психологические параметры
Сила торможения (%)	71,3±9,3	66,3±9,9	67,9±9,6	0,04 (1-2)
Кратковременная память (%)	68,0±16,0	75,0±16,0	87,0±12,0	0,003 (1-3) 0,02 (2-3)
Реминисценция памяти (%)	49,0±24,0	60,0±20,0	74,0±20,0	0,001 (1-3)  0,06 (2-3)
иммунологические  параметры
HLA-DR+ моноциты (%)	86,0±9,5	90,4±3,7	89,9±3,5	0,008 (1-2) 0,034 (1-3)
HLA-DR ур. экспр. моноц (у.е.)	0,45±0,07	0,47±0,07	0,49±0,05	0,026 (1-3)
ЦИК (у.е)	34,5±12,5	34,9±10,3	26,3±7,2	0,017 (1-3) 0,015 (2-3)
О.м.м. ЦИК (о.е.)	1,57±0,26	1,75±0,3	1,64±0,25	0,04 (1-2)
Антитела к  ДНК (у.е.)	20,9±9,8	24,2±9,8	16,3±3,1	0,009 (2-3)
Пролактин(нг/мл.)	8,37±4,7	13,3±6,9	10,3±5,2	0,01 (1-2)
параметры ВНС
Мо при ФЗ (mc)	809,3±129	733,4±165	736,2±182	0,046 (1-2)
RMSSD при МН (mc)	28,6±3,8	15,1±1,04	21,8±2,7	0,05 (1-2)
pNN50 при МН (%)	5,01±0,75	1,32±0,27	3,8±0,61	0,019 (1-2)

Примечание:M±SD; группа1 – «правши»; группа2 – «амбидекстры1»; группа3 – «амбидекстры2»; О.м.м. – относительная молекулярная масса ЦИК; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы; ФЗ - фоновая запись; МН - ментальная нагрузка;

При сравнении  групп здоровых женщин было установлено, что 3 группа (амбидекстры 2), с преимущественно доминирующим правым полушарием характеризовалась самыми высокими параметрами VLF как в покое (ФЗ) так и при нагрузках на СО и ПО ВНС. Полученный результат может свидетельствовать: во-первых,   о более высоком уровне основного обмена, терморегуляции, эрготропных функций, активности гуморально-метаболических влияний на ритм сердца и, во-вторых, о переходе регуляции сердечного ритма на более низкий гуморально-метаболический уровень у здоровых людей старшего возраста, что подтверждало известные данные (Михайлов В.М., 2000). Следует отметить, что третья группа больных РА не отличалась от 3 группы здоровых женщин по параметрам ВНС в покое и при ДН, что свидетельствует о высоком уровне гуморально-метаболического обеспечения  ВНС в этой группе.

Важным результатом  этого этапа анализа являлось выявление факта большей частоты  встречаемости людей с преимущественно доминантным правым полушарием, относящихся к 3 группе, среди больных РА. Известно, что дебют РА, а также обострения заболевания часто связывают со стрессом (Курыгин А.Г., Урываев В.А. 2006; Курыгин А.Г., Михайлов В.П., 2006; Michael R. Irwin, Mary Davis, Alex Zautra, 2008). По нашему мнению, негативная окраска эмоций, характерная для правого полушария, и его тесная связь с лимбической системой (Леутин В.П., и др..1988; 2005), снижают толерантность к стрессу у людей с доминантным правым полушарием, что, возможно, является решающим фактором в более раннем дебюте заболевания у пациентов с предрасположенность к заболеванию.

Результаты  проведенного анализа свидетельствовали также, что как больные РА, так и здоровые женщины имеют особенности параметров иммунной и нервной систем, зависящие от ФМА и характер этих особенностей в группах больных и здоровых людей различен.

Следующим этапом работы было сравнение исследуемых параметров групп больных РА и здоровых женщин с одинаковой ФМА между собой.  Все группы больных РА достоверно не различались от «своих» групп здоровых женщин по возрасту. В том числе и группы больных и здоровых «правшей» (51,3±1,3 и 44,2±1,5 соответственно; р = 0,09).   При исследовании психологических показателей, включающих параметры памяти, «общих способностей» и характеристики типологических свойств нервной системы, были выявлены общие закономерности, характерные для всех групп (правши, амбидекстры1, амбидекстры2) больных. Так, во всех группах наблюдается снижение силы нервных процессов и общих способностей по сравнению с аналогичными группами доноров. 1 и 2 группа отличались снижением силы и подвижности возбуждения, а также показателей кратковременной и долговременной памяти. В 3 группе отмечается повышение активности 1 и 2 сигнальных систем и инертности торможения.

Наибольшее  количество различий по иммунологическим показателям между больными РА и  здоровыми донорами аналогичной группы выявлено в группах женщин с доминированием левого полушария (правшей): у больных РА 1 группы, в сравнении с 1 группой здоровых женщин, отмечалось увеличение образования активных форм кислорода нейтрофилами (ПАН), при этом уровень гранулоцитарного фагоцитоза был снижен.  При оценке состава клеточных субпопуляций обнаружено снижение относительного содержания CD8⁺ Т-лимфоцитов и соответствующее повышение соотношения CD4⁺/CD8⁺ (ИРИ). Также в 1 группе больных РА установлено снижение экспрессии HLA-DR и повышение содержания ЦИК.

В группе 2 больных РА обнаружено снижение относительного содержания CD16⁺ НК-клеток, а также более высокий уровень JgA и ЦИК по сравнению с аналогичной группой здоровых женщин.

В группе 3 больных РА относительно здоровых женщин 3 группы на данном этапе анализа по исследуемым параметрам иммунной системы статистически значимых различий обнаружено не было.

При сравнительном  анализе параметров активности отделов  ВНС больных РА и здоровых людей, относящихся к одной группе  ФМА, определено снижение тотальной мощности спектра (за счет VLF и LF ) при фоновой записи (группа 1 и группа 2) и при ментальной нагрузке (группа 2 и группа 3). Определено снижение временных показателей ПО ВНС – SDNN и RMSSD в покое в группе 1, SDNN и RMSSD в группе 2 при нагрузках и в покое, а также SDNN при ментальной нагрузке в группе 3. Изменений спектральных характеристик ПО ВНС (HF) не обнаружено ни в одной из исследуемых групп, возможно, в связи с низкими показателями этой составляющей спектра у здоровых людей старшего возраста. Кроме того, для больных РА было характерно повышение ИН при фоновой записи (группа 2) и при дыхательной нагрузке (группа 1).

Подводя итог по данному разделу анализа, можно сказать, что больные РА отличаются от здоровых людей с аналогичной ФМА снижением активности всех составляющих сердечного ритма - гуморально-метаболической, активности симпатического и парасимпатического отделов и о переходе управления СР в первой и второй группах с автономного на центральный тип,  что свидетельствует о снижении адаптационных возможностей ВНС.

Таким образом, были установлены значимые различия психологических, иммунологических и функциональных параметров между больными РА и здоровыми женщинами, имеющими  аналогичную ФМА. Особенности этих различий определяются характером функциональной межполушарной асимметрии. Следующим этапом работы являлось определение особенностей пролиферации и дифференцировки Т – лимфоцитов больных РА с различной ФМА.