Средства влияющие на сократительную функцию сердца

Механизм  действия инсулина. Инсулин действует на трансмембранные инсулиновые рецепторы, расположенные на поверхности тканей мишеней (скелетные мышцы, печень, жировая ткань) и активирует эти рецепторы.

Инсулиновый рецептор содержит 2 субъединицы: a-субъединицу, которая расположена с внешней стороны мембраны и b-субъединицу, которая прошивает мембрану насквозь. При связывании инсулина с рецепторами происходит их активация, при этом молекулы рецепторов объединяются попарно и приобретают тирозинкиназную активность (т.е. способность фосфорилировать остатки тирозина в молекулах ряда белков). Активированный рецептор подвергается аутофосфорилированию и в результате его тирозинкиназная активность усиливается в десятки раз. В дальнейшем сигнал с рецептора передается двумя путями:

• Немедленный ответ (развивается через несколько минут). Связан с фосфорилированием остатков тирозина в белке IRS-2, который активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI-3 киназа). Под влиянием этой киназы молекулы фосфатидилинозитол бифосфата (PIP₂) фосфорилируются до фосфатидилинозитол трифосфата (PIP₃). PIP₃ активирует ряд протеинкиназ, которые влияют на:
• активность трансмембранных транспортеров питательных веществ;
• активность внутриклеточных ферментов метаболизма углеводов и жиров;
• транскрипцию в ядре клетки ряда генов.
• Замедленный ответ (развивается через несколько часов). Обусловлен фосфорилированием остатков тирозина в молекуле IRS-1, которая стимулирует митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) и запускает процесс роста клеток и синтеза ДНК.

Показания к терапии  инсулином. Основные показания связаны с назначением инсулина для лечения сахарного диабета:

• Инсулинзависимый сахарный диабет (диабет I типа).
• Лечение гипергликемических ком при диабете (кетоацидотической, гиперосмолярной, гиперлактацидемической) – по этому показанию используют только препараты короткого действия, которые вводят внутривенно или внутримышечно.
• Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета в фазу инсулинопотребности (длительно болеющие пациенты с невозможностью контролировать уровень гликемии при помощи диеты и пероральных средств).
• Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета у беременных.
• Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета во время инфекционных заболеваний, при выполнении хирургических вмешательств.

Иногда инсулин применяют  для лечения состояний не связанных  с сахарным диабетом: 1) в составе  калий-поляризующих смесей (смесь 200 мл 5-10% раствора глюкозы, 40 мл 4% раствора хлорида  кальция и 4-6 ЕД инсулина) при лечении  аритмий и гипокалиемии; 2) при  инсулин-коматозной терапии у больных  шизофренией с ярко выраженной негативной симптоматикой.

• Производные сульфонилмочевины — глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон, глимепирид назначают внутрь 1 раз в сутки во время завтрака. Эти препараты стимулируют секрецию инсулина β-κлeтκaми островков Лангерганса. Механизм действия производных сульфонилмочевины связан с блокадой АТФ-зависимых К+-каналов β-κлeтoκ и деполяризацией клеточной мембраны. При этом активируются потенциал-зависимые Са2+-каналы; вход Са2+ стимулирует секрецию инсулина. Кроме того, эти вещества повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к действию инсулина.

Производные сульфонилмочевины применяют при сахарном диабете II типа. При сахарном диабете I типа неэффективны.

• Производные бензойной кислоты (меглитиниды).

Репаглинид (Repaglinide, NovoNorm). Является производным карбамоилметилбензойной кислоты.

МД: Взаимодействует с аллостерическим центром SUR-1 единицы калиевого канала и резко повышает его чувствительность к уровню глюкозы в крови и АТФ в клетке. Повышение гликемии в крови после еды вызывает поступление глюкозы в b-клетки, образование АТФ, которая закрывает калиевые каналы и приводит к деполяризации мембраны с последующим выбросом инсулина.

Показания к применению: 1) Нарушение толерантности к глюкозе; 2) ИНСД при невозможности коррекции гликемии диетой и физической нагрузкой.

• Бигуаниды. Применяют в основном метформин; назначают внутрь.

Метформин (Metformine, Siofor). Механизм действия бигуанидов до конца не выяснен. Полагают, что в его реализации участвует несколько факторов:

1. Усиливается периферическая утилизация глюкозы тканями как в окислительных процессах (анаэробный гликолиз), так и неокислительных (синтез гликогена).
2. Замедляется абсорбция глюкозы из ЖКТ.
3. Угнетается глюконеогенез в печени в печени, за счет торможения активности ключевых ферметнов этого процесса – пируваткарбоксилазы и глюкозо-6-фосфатазы.
4. Повышается сродство рецепторов периферических тканей к инсулину.

ФК: Метформин практически  не связывается с белками крови, поэтому другие лекарства мало влияют на уровень свободной фракции  лекарства. Он не подвергается метаболизму  в печени и выводится почками  в активной форме.

ФЭ:

• Для бигуанидов характерно эугликемическое действие – они снижают только повышенный уровень глюкозы, но не снижают гликемию у здоровых людей, а аткже после ночного голодания. Бигуниды эффективно ограничивают нарастание уровня гликемии после приема пищи. Кроме того, метформин оказывает на уровень глюкозы только нормализующее действие – он не снижает гликемию ниже нормальных значений и поэтому крайне редко приводит к возникновению гипогликемии.
• Бигуаниды не влияют на секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы.
• Анорексигенный эффект. Метформин снижает аппетит и позволяет пациенту легче переносить диетотерапию.
• Гиполипидемический эффект. Метформин снижает активность ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина, приводит к понижению в крови уровня триглицеридов, жирных кислот и ЛПНП, но практически не влияет на уровни других липопротеинов.
• Повышает фибринолитическую активность плазмы крови за счет торможения образования ингибитора активатора плазминогена PAI-1.

Показания для  применения: 1) ИНСД средней тяжести у больных с тяжелым ожирением и гиперлипидемией, если диетотерапия не приносит должного эффекта; 2) резистентность к производным сульфонилмочевины; 3) метаболический синдром Х (сочетание ИНСД с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, гиперлипидемией по триглицеридам, ЛПОНП, снижению холестерина ЛПВП и артериальной гипертензией).

• Тиазолидиндионы повышают чувствительность тканей к инсулину, снижают глюконеогенез в печени, не влияя на высвобождение инсулина

Пиоглитазон (Pioglitazone, Actos). Механизм действия: Пиоглитазон поступает в клетки жировой ткани, мышц и печени и активирует PPARg рецепторы, которые объединяются в комплекс с RXR рецептором ретиноевой кислоты и поступают в ядро клеток, где регулируют работу ряда генов, принимающих участие в контроле уровня гликемии и метаболизме липидов.

ФЭ:

• Повышается сродство инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях к инсулину. Снижается инсулинорезистентность тканей (меньшие концентрации инсулина вызывают более мощный эффект).
• Улучшается липидный спектр крови: снижается уровень триглицеридов и возрастает уровень ЛПВП. На уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП пиоглитазон практически не оказывает влияния.
• Замедляется развитие гипертрофии миокарда и стенки сосудов (основные факторы риска внезапной смерти) у больных артериальной гипертензией.

Показания: Лечение ИНСД при недостаточном контроле гликемии с помощью диеты и физической нагрузки. Применяют как в виде монотерапии, так и в дополнение к лечению производными сульфонилмочевины, метформином и инсулином.

• Ингибиторы α-глюкозидаз. Из препаратов этой группы применяется акарбоза

Акарбоза (Acarbose, Glucobay). Представляет собой псевдотетрасахарид в котором молекула псевдосахарида связана с молекулой мальтозы. Получают путем ферментации из Actinoplanes utahensis.

МД: Всасывание углеводов  в кишечнике происходит в форме  моносахаридов. Акарбоза взаимодействует  с активным центром гликолитических  ферментов поджелудочной железы и  кишечника - a-глюкозидазы, мальтазы, сахаразы и обратимо блокирует их. При этом ферменты не могут расщеплять олиго- и дисахариды пищи до моносахаридов. Поскольку не образуются моносахариды всасывание углеводов значительно уменьшается.

ФЭ: Акарбоза снижает гликемию обусловленную, главным образом, приемом  пищи (постпрандиальную гликемию). По величине гипогликемизирующего действия эффект акарбозы составляет 30-50% эффекта производных  сульфонилмочевины.

Поскольку на секрецию инсулина акарбоза не влияет, она не приводит к развитию гипогликемии.

ФК: Акарбоза практически  не всасывается из ЖКТ (абсорбция  составляет менее 2%). Всосавшаяся часть  лекарства выделяется почками в  неизмененном виде.

Применение:

• Акарбозу рассматривают как средство выбора у пациентов с ИНСД, если гликемию не удается контролировать диетой и физической нагрузкой.
• ИНСД и ИЗСД для снижения потребности в инсулине и пероральных сахаропонижающих средствах.

Вопрос №3. Классификация препаратов с активностью гормонов коры надпочечников. Показания и противопоказания к их назначению.

Классификация средств с активностью  глюкокортикостероидных гормонов.

1. Средства, с активностью природных гормонов: гидрокортизон.
2. Синтетические глюкортикоидные средства: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон.
3. Синтетические глюкокортикоидные средства для местного применения: флюметазон, беклометазон, будесонид.

Показания к применению глюкокортикоидов. Различают три вида глюкокортикоидной терапии.

1. Возмещающая терапия – проводится при хронической надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона) и острой надпочечниковой недостаточности, например <span class="Normal__