Средства влияющие на сократительную функцию сердца

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ  РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

Государственное учреждение образования

 

ВИТЕБСКИЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ МЕДИЦИНСКИЙ  УНИВЕРСИТЕТ

 

Кафедра общей  и клинической фармакологии

 

КОНТРОЛЬНАЯ РАБОТА №3

по фармакологии

 

студентки 4-го курса 8-ой группы фармацевтического факультета                             (заочная форма обучения; 2-ое высшее образование)

 

 

ТАРАСЕНКО НАДЕЖДЫ ВЯЧЕСЛАВОВНЫ

 

 

ТЕМА № 1. Средства, влияющие на сократительную функцию  сердца.

Вопрос  №1. Понятие о сердечных гликозидах. Классификация.

 

Сердечные (кардиотонические)  гликозиды.

Сердечные (кардиотонические) гликозиды — гетерозиды растительного происхождения, агликоны которых являются производными циклопентанпергидрофенантрена,  имеющие в 17 положении ненасыщенное лактонное кольцо, обладающие избирательным действием на сердечную мышцу.

  Ненасыщенное лактонное кольцо может быть: пятичленное  бутенолидное (карденолиды) или шестичленное, так называемое кумалиновое кольцо (буфадиенолиды).

Название карденолиды  происходит от греческого cardia – сердце, енолид – лактонное пятичленное кольцо, содержащее одну двойную связь.

Буфадиенолиды происходит от латинского bufo – жаба, диенолид – лактонное шестичленное кольцо с двумя ненасыщенными связями.

Сердечными эти вещества называются  благодаря специфическому действию на сердце. В малых (терапевтических) дозах сердечные гликозиды (СГ) усиливают  систолу, удлиняют диастолу, улучшают питание сердечной мышцы (миокарда), понижают возбудимость проводящей системы сердца, замедляют  ритм сердечных сокращений, т.е. оказывают кардиотоническое действие. В больших  дозах они являются сердечными ядами.

Растения, содержащие сердечные  гликозиды, известны давно. У народов  разных стран они в течение  многих веков применялись для  лечения сердечных и других заболеваний. Древние египтяне и римляне употребляли  морской лук как сердечное  и мочегонное средство, греки пользовались желтушником, африканские племена  использовали эти растения для изготовления ядов для стрел и копий.

Строение сердечных  гликозидов.

В основе строения  агликонов  сердечных гликозидов лежит циклопентанпергидрофенантреновая система, полностью или частично гидрированная.

Кольца А/В могут иметь  как цис-, так и транс-сочленение.

Относительно кольца кольца В кольцо С всегда занимает транс-положение.

А кольца С/D в отличие от других природных стероидов имеют всегда цис-сочленение.

Молекулы сердечных гликозидов (СГ) состоит из  агликона и углеводной части.

Специфическим действием  на миокард обладает только агликон. Сахара на сердце не действуют, но, в  сочетании с агликоном, обусловливают  растворимость гликозидов в воде и их всасываемость.

В основе агликона СГ лежит  стероидное ядро циклопентанпергидрофенантрена, в котором;

- кольца А/В могут иметь  как цис-, так и транс-сочленение;

- кольца В/С имеют транс-положение  (присуще всем природным стероидам);

- кольца С/D  имеют цис-сочленение (в отличие от других природных  стероидных соединений).

В стероидном ядре имеются постоянные заместители:

- в 17-м положении стероидного ядра у СГ всегда присоединяется  5 - членное или 6-членное ненасыщенное лактонное кольцо. Присутствие лактонного кольца отличает СГ от всех других природных стероидов.  Именно наличие ненасыщенного лактонного кольца в молекуле обусловливает специфическое действие данных веществ на миокард.

Отсутствие, разрыв или изомеризация лактонного кольца приводит к полной потере активности СГ;

- в 3 и 14 положениях присутствуют гидроксильные (-ОН) группы;

- в 13 положении находится метильная (-СНз) группа.

Природные агликоны СГ могут  иметь переменные заместители:

- в 10 положении могут быть метильная (-СНз), оксиметильная (-СНзОН), альдегидная (-СНО) или карбоксильная (-СООН) группа.  Наличие у С₁₀  альдегидной группы приводит к возрастанию гидрофильности и увеличению активности СГ при одновременном повышении токсичности;

- в 1, 2, 5, 11, 12, 15 и 16 положениях могут присутствовать гидроксильные (-ОН) группы. Наличие -ОН у С₁₆   приводит к снижению  активности СГ. Гидроксилы у С₁₆ могут быть ацилированы муравьиной, уксусной, изовалериановой кислотами, что увеличивает токсичность СГ.

Важное значение имеет  ориентация функциональных групп относительно  плоскости молекулы. Наибольшей активностью  обладают СГ, у которых имеется  β-ориентапия лактонного кольца и других заместителей.

Свободные агликоны СГ плохо  удерживаются миокардом. Поэтому действие проявляется очень короткое время  и они более токсичны по сравнению  с гликозидами.  

 

СГ состоят из трех основных частей:

1. Стероидный цикл;

2. Лактонное кольцо;

3. Углеводная цепь.

 

 

           R1 = -CH₃; -CH₂OH; -CHO; -COOH

      R2 =  -H; -OH

 

 

Классификация сердечных  гликозидов.

В зависимости от строения лактонного кольца, все СГ делят  на две группы:    

1. Буфадиенолиды (bufo (лат.) - жаба) - СГ, содержащие у С₁₇ шестичленное  лактонное кольцо (диенолид). Эта группа СГ встречается редко. Обнаружены в яде кожных выделений некоторых жаб, а также в растениях родов Scilla и Helleborus. В настоящее время известно  всего около 20 соединений. Лекарственные растения, содержащие буфадиенолиды, в медицинской практике в настоящее время не используются.

2. Карденолиды (сагdia (греч.) - сердце) - СГ, содержащие у С₁₇   пятичленное лактонное кольцо (енолид). Эта основная, наиболее важная группа СГ. В настоящее время известно более 380 соединений  этой  группы.

 

 

Буфадиенолид    Карденолид

 

 

Специфическое действие веществ  этой группы на сердечную мышцу обусловлено  наличием в их молекуле ненасыщенного  лактонного кольца. Любые изменения  в структуре лактонного кольца ведут  к потере этими веществами характерного сердечного действия.

Такими изменениями могут  быть:

- расщепление лактонного  кольца под действием щелочи;

- образование при гидрировании  гидролактона.

В зависимости от характера  заместителей у С₁₀ , все карденолиды делят на несколько подгрупп. С терапевтической точки зрения, наиболее важное значение имеют 2 подгруппы:

Подгруппа наперстянки. В 10 положении агликона находится метильная (-СНз) группа. В основе карденолидов этой подгруппы лежит агликон  дигитоксигенин и его оксипроизводные - гитоксигении (16- оксидигитоксигенин) и дигоксигенин (12-оксидигитоксигенин).

 

   

Дигитоксигенин     Гитоксигенин

 

Дигоксигенин

Для всех карденолидов подгруппы  наперстянки характерно наличие  углеводной цепи, состоящей из 3 молекул  дигитоксозы и 1 молекулы глюкозы.  Наибольшее значение имеют   первичные  гликозиды наперстянки пурпурной - пурпуреагликозиды А и В и  продукты их гидролиза - вторичные гликозиды  (дигитоксин и гитоксин).

Особенностью углеводной цепи карденолидов наперстянки шерстистой  является наличие ацетильного остатка  в одной из молекул дигитоксозы. Первичные гликозиды - ланатозиды или  дигиланиды А, В и С, а также  продукты их гидролиза - вторичные гликозиды

(ацетилдигитоксин, ацетилдигоксин  и дигоксин) и третичные (дигитоксин, гитоксин и дигоксин соответственно), агликон – дигоксигенин.

 

Подгруппа строфанта. В 10 положении агликона находится альдегидная (-СНО) группа. Большое значение имеют карденолиды, в основе которых лежат агликоны строфантидин и адонитоксигенин.

 

     Cтрофантидин     Адонитоксигенин

 

Углеводная цепь составлена различными сахарами, образующими тетразиды, триозиды - строфантозид, биозиды - к-строфантин-β, монозиды – цимарин, конваллатоксин (рамнозид строфантидина), адонитоксин (рамнозид адонитоксигенина).

 Карденолиды этой группы  обнаружены в различных органах  Strophanthus kombe (строфантозид, к-строфантин-β, цимарин), Егуsimum diffusum (к-строфантин-β, цимарин, эризимин), Сonvallaria majalis (конваллатоксин), Adonis vernalis (адонитоксин, к-строфантин-β, цимарин).

 

Вопрос  №2. Диастолическое действие сердечных гликозидов: влияние на частоту сердечных сокращений, проводимость, возбудимость, автоматизм сердца.

 

диастоличское (отрицательное, хронотропное) действие - удлинение и углубление диастолы. Диастолическое действие обусловлено не только уменьшением активации симпатической  иннервации вследствие устранения нарушений органного кровотока и гипоксии, столь характерных для недостаточности кровообращения. Замедление пульса связано также с повышением тонуса центров блуждающих нервом. Оно вызывается рефлексами с интерорецепторов синокаротидных и аортальной зон (увеличение пульсового толчка крови), а также кардио-кардиальными рефлексами. В результатеуменьшения частоты сердечных сокращений увеличивается отдых и улучшаются условия питания миокарда. Чрезмерная брадикардия снимается атропином.

замедление проводимости (отрицательное дромотропное действие) импульсов -результат повышения тонуса вагуса и прямого угнетающего влияния гликозидов на прводящую систему сердца. Оно проявляется в первую очередь там, где проводимость понижена в норме (атриовентрикулярный узел) или вследствие очагового повреждения. Наблюдается удлинение интервала РQ на ЭКГ. При наличии дефекта проведения или при передозировке гликозидов может возникать частичная или полная блокада проводимости. В рациональных пределах феномен частичной блокады проведения в атриовентрикулярном узле может использоваться для увеличения фильтрации импульсов при мерцании и трепетании предсердий. Этим устраняется тахикардия желудочков и предупреждается возможный переход мерцания с предсердий на желудочки.

повышение возбудимости (положительное батмотропное действие) -неблагоприятный эффект сердечных гликозидов, проявляющийся преимущественно

при их передозировке. В сочетании  с понижением проводимости (нарушение субординации в проводящей системе) он может привести к развязыванию автоматизма и появлению гетеротопных очагов импульсации в различных участках волокон Пуркинье. Практически это выражается в желудочковой экстрасистолии и других формах аритмий, вплоть до фибрилляции. Причиной повышения возбудимости является ингибирующее влияние токсических доз гликозидов на транспорт ионов калия внутрь волокон, а натрия - наружу. В результате уменьшается трансмембранный градиент ионов натрия и для получения деполяризации необходим меньший сдивг электролитного баланса.

 

 

 

 

 

Вопрос  №3. Показания и противопоказания к назначению сердечных гликозидов.

Показания к применению сердечных гликозидов

· Лечение хронической систолической формы сердечной недостаточности, обусловленная нарушением сократимости миокарда (миокардит, кардиодистрофии и т.п.) или перегрузки сердца «объемом» (недостаточность клапанов, дефект межжелудочковой перегородки и т.д.); Эффективность СГ при хронической систолической форме сердечной недостаточности, возникшей в результате перегрузки сердца «давлением» (стеноз легочной артерии, коарктация аорты и т.д) низка, а при диастолической форме (экссудативный перикардит, опухоли миокарда и т.д) - отсутствует.

· Суправентрикулярная тахикардия и пароксизмальная мерцательная аритмия. При этой патологии предпочтительней применять препараты дигиталиса (дигоксин, дигитоксин). Следует отметить, что они слабо влияют на конверсию фибрилляции предсердий к синусовому ритму и даже могут на практике увеличить продолжительность эпизодов пароксизмальной фибрилляции предсердий. Однако у пациентов с сердечной недостаточностью они способствуют предотвращению фибрилляции предсердий.

· Мерцательная тахиаритмия (даже у болных диффузным токсическим зобом) - для уменьшения частоты сокращений желудочков и устранения дефицита пульса.

· Трепетание предсердий - для перевода в мерцательную аритмию; с целью усиления атриовентрикулярной блокады и урежения частоты желудочковых сокращений; для перевода в нормальный синусовый ритм.

· Сердечная недостаточность при полной А-В блокаде без приступов Адамса-Стокса-Морганьи.

· Реже назначают СГ с профилактической целью, для предотвращения развития сердечной недостаточности (при  пневмониях, токсикозах, некоторых  отравлениях, ревматическом поражении  сердца и т.п.), т.к. гликозиды, препараты  с малой широтой терапевтического действия, поэтому велика опасность возникновения интоксикации ими.