Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения

Показания к лечению препаратами кальцитонина: постменопаузальный, стероидный, сенильный, идиопатический ОП, особенно в случаях выраженного болевого синдрома; костные боли при остеолитических процессах (метастазы в кости), синдром Зудека (альгодистрофия), болезнь Педжета, купирование острых гиперкальциемических кризов. Применяются как схемы непрерывного лечения (особенно назальным спреем), так и режимы прерывистой терапии: 100 Ед в/м через день в течение 2-3 месяцев. 2-3 - месячный перерыв; при использовании спрея по 200 Ед ежедневно - 6-8 недель, 2-месячный перерыв. При резко выраженных болях в костях лечение можно начинать со 100 Ед ежедневно в/м 7-10 дней, затем по 100 Ед через день в указанном выше режиме. Длительность непрерывных и прерывистых курсов лечения - 2-3 года: для начального лечения с целью максимального купирования болевого синдрома - 3 месяца спрей в непрерывном режиме или 2 курса по 30 инъекций с 2-месячным перерывом, затем возможен перевод на другие препараты для лечения ОП.

Побочные эффекты при лечении миакальциком наблюдаются в 10-20% случаев и выражаются в основном в покраснении лица и жжении в ушных раковинах в течение 1-2 часов после применения, иногда наблюдаются тошнота, снижение аппетита. Как правило, эти реакции кратковременны и редко требуют отмены препарата. Необходимо отметить, что при употреблении интраназального спрея побочное действие встречается в 1,5 раза реже, а аналитический эффект проявляется раньше. Лечение кальцитонином необходимо сочетать с препаратами кальция, а в ряде случаев и с витамином D.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты - синтетические производные фосфоновых кислот, характеризуются заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р связь). В зависимости от строения боковых цепей бисфосфонаты обладают разными свойствами. Применяемые при лечении ОП бисфосфонаты имеют следующие особенности: прочно связываются с костным минералом, подавляют резорбцию костной ткани, обладают низкой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте, выводятся через почки, длительно (до года) задерживаются в костной ткани, подавляют (некоторые из них) эктопическую и нормальную кальцификацию [21,33].

Показания к лечению бисфосфонатами: постменопаузальный, сенильный, идиоматический, стероидный остеопороз; болезнь Педжета; костные метастазы; эктопическая кальцификация.

Существует несколько групп бисфосфонатов:

1. Этидронат - этидроновая кислота или ее  соль (ксидифон - N91/ 112/3, производство  Рефарм, Москва, выпускается по 50 мл 20% раствора, употребляется внутрь  в 2% растворе в дозировке 5-8 мг  на 1 кг массы тела; дидронель в таблетках, 1 таблетка 400 мг).

2. Клодронат - динатриевая соль клодроновой  кислоты (бонефос - N003166/20.07.93, Шеринг, Германия - 100 таблеток по 400 мг или 5 ампул  по 5 мл - 300 мг).

3. Памидронат (аредиа - динатриевяя соль памидроновой кислоты - N00350015.11.93, Новартис, Швейцария - флаконы для внутривенных инфузии по 15, 30, 60 и 90 мг).

4. Алендронат (фосамакс - N007097/22.02.96, Мерк Шарп и  Доум Идеа, США - 28 таблеток по 1О  мг).

5. Ибандронат (бондронат - N007952/13.11.96, Ф.Хоффманн-Ля Рош, Швейцария, раствор для инфузий 1мг - 1 ампула, в упаковке 5 ампул).

В предыдущие годы для лечения ОП применялись преимущественно препараты группы этидроната - по 400 мг ежедневно 2 недели, перерыв - 2 месяца. В России в течение последних 6-8 лет используется оригинальный отечественный препарат ксидифон в виде 2% раствора 1 раз в день натощак в дозе 5-7 мг на 1 кг массы тела прерывистыми курсами 1-2 месяца лечения, затем 1-2-месячный перерыв. Курс рассчитан на несколько лет в сочетании с препаратами кальция и витамина D.

Алендронат - аминопроизводный бисфосфонат, в России зарегистрирован под названием фосамакс. В отличие от этидроната, алендронат не вызывает нарушений минерализации при непрерывном лечении и в больших дозах. Проведенные исследования убедительно показали, что лечение алендронатом ежедневно в дозе 10 мг в сутки 1 раз в день строго натощак в течение трех лет увеличивает минеральную плотность кости на 6-8% [21,33], снижает частоту возникновения новых переломов костей и не вызывает нарушения минерализации костной ткани [33]. Частота побочных эффектов 14-15%, не отличается от таковой в группе пациентов, получавших плацебо, но отмечено преобладание симптомов, связанных с гастритом или эзофагитом, может иметь место транзиторная гипокальциемия [21]. Как и все бисфосфонаты, он должен назначаться с солями кальция, возможно добавление витамина D.

Препараты из группы клодроната или памидроната могут использоваться при лечении ОП, но чаще их применяют в онкологической практике для лечения костных метастазов и гиперкальциемии. Эффективность ибандроната при в/в введении 1 раз в 3 месяца и при испытании таблетированной формы, которая в России еще не зарегистрирована, оказалась сходной с таковой у алендроната.

Препараты витамина D

В настоящее время для лечения и профилактики ОП и других видов метаболических остеопатии применяют три группы препаратов:

1. Нативные  витамины - эргокальциферол (витамин D3, - эргокальциферол 1 драже 500 ME; N73/941/2, Ай  Си Эн Фармасьютикалс, США) и холекальциферол (витамин D3 - 1 капля - 500 ME; ?009492/29.05.97, Польфа, Польша; вигантол - 1 мл 200000МЕ; N003252/19.08.93, Мерк. Германия).

2. Структурные  аналоги витамина D3 - тахистин - 1 мл (24 капли) - 1 мг дигидротахистерола; ?00525/10.05.89, Шовин Анкерфарм, Германия (используют преимущественно при лечении гипокальциемии).

3. Активные  метаболиты витамина D - 1a OHD3 - альфакальцидол (Альфа - D3-Teвa - 005116/11.07.94. Тева, Израиль, капсулы по 0,25 и 1 мкг, в упаковке 30 и 60 шт.: оксидевит - НПО Витамины, Москва, капли по 0,25 мкг в 1 капле, в 1 флаконе 200 капель) и 1a,25(OH),D, - кальцитриол (рокальтрол - N008609/21.04.98, Ф.Хоффман - Ля Рош, Швейцария; капсулы по 0,25 и 0,5 мкг в упаковке 30 или 100 шт.).

Витамин D играет важную роль в поддержании гомеостаза кальция и костного ремоделирования, а его дефицит, нарушения метаболизма или рецепции являются важным звеном в патогенезе большинства форм ОП. Близость структуры активных метаболитов витамина D к стероидным гормонам, тесная связь с кальцийрегулирующими гормонами и дистантность действия позволяют считать их "гормональными формами" витамина D [26,29].

Для проявления своего физиологического действия витамин D, поступающий в организм двумя путями (через кожу, где он синтезируется под влиянием ультрафиолетового облучения в холекальциферол, и через желудочно-кишечный тракт в виде эргокальциферола), должен подвергнуться в организме ряду превращений. На рис. 9 представлена схема превращения витамина D в его активные метаболиты. Именно активные метаболиты осуществляют свое действие на уровне органов-мишеней, основным из которых является кальцитриол [26].

Основные механизмы действия, которые используются при лечении ОЛ: усиление всасывания кальция в кишечнике, активация процессов костного ремоделирования, подавление избыточной секреции паратиреоидного гормона, угнетение повышенной костной резорбции, улучшение нервно-мышечной проводимости, сократимости и релаксации мышц [19,26,29].

Нативные препараты витамина D в дозе от 400 до 1000 Ед используются вместе с солями кальция для профилактики ОП в поздней менопаузе и сенильного ОП.

В клинической практике активные метаболиты витамина D наиболее широко применяются в лечении ОП и других метаболических остеопатии. Используется как кальцитриол, так и альфакальцидол. Альфакальцидол (1a-гидроксихолекальциферол) был создан в 1978 г. Особенность этой формы в том, что для превращения в конечный продукт - кальцитриол (1а,25-дигидроксихолекальциферол) требуется только гидроксилирование в печени в положении 25. Таким образом, альфакальцидол (оксидевит, Альфа - Д3 - Тева), как и кальцитриол (рокальтрол), может быть эффективен я при заболевании почек, поскольку нарушенный этап почечного гидроксилирования обойден. Многочисленные сравнительные исследования эффективности кальцитриола и альфакальцидола в отношении ОП показали их положительное действие и высокую активность [4]. При этом кальцитриол обладает более выраженным гиперкальциемическим эффектом, а альфакальцидол оказывает лучшее действие на костную ткань [4,26]. Кроме того, кальцитриол имеет меньший диапазон терапевтического действия и несколько чаще вызывает побочные эффекты.

Для лечения ОП активные метаболиты витамина D применяются в дозе 0,5-1,0 мкг в день в течение нескольких лет. В качестве монотерапии они показаны при сенильном, стероидном и постменопаузальном ОП, являются препаратами выбора при остеомаляции (1-3 мкг/сут.), почечной остеодистрофии, реабилитации после удаления парааденом, лечении гипопаратиреоза [19] Также активные метаболиты используются в комбинированной терапии ОП совместно с эстрогенами, кальцитонином, бисфосфонатами, иприфлавоном, фторидами. Наибольшая эффективность активных метаболитов витамина D в отношении остеопороза и предотвращения переломов костей показана в многоцентровых исследованиях в Японии, где зарегистрировано низкое потребление кальция с пищей.

Побочные эффекты встречаются в 2-3% случаев и проявляются в виде диспептических расстройств, слабости, сонливости, сухости во рту. Для предотвращения гиперкальциемии лечение желательно проводить в индивидуально подобранных дозах с контролем уровня кальция и креатинина в крови 1 раз в 2 месяца.

Эргокальциферол и холекальциферол в настоящее время применяются в основном для профилактики сенильного ОП в дозе 400-800 Ед в сутки либо в сочетании с препаратами, могущими вызвать нарушения минерализации (этидронат, фторид натрия).

Фтористый натрий

Основанием для использования препаратов фтора послужило обнаружение флюороза с уплотнением костей у жителей регионов, в питьевой воде которых содержание фтора превышало 10 мг/л. Цель лечения фторидом натрия - создание умеренного медикаментозного флюороза, при котором усиливается новообразование костной ткани за счет увеличения активности и числа остеобластов; ион фтора включается в кристаллическую решетку с образованием кристаллов фторокси-апатита, создается положительный баланс костеобразования. В результате длительного лечения появляются признаки уплотнения костной ткани, прирост минеральной костной плотности, по данным денситометрии, может достигать 8-10% в год [6,16]. Однако до сих пор обсуждается вопрос о качестве новообразованной кости при лечении препаратами фтора при длительном лечении в дозе более 50 мг.

Показанием к применению фторидов служат ОП с низким уровнем костного обмена, ОП с преимущественным поражением тел позвонков. Для предупреждения развития остеомаляции (деминерализации) при лечении фторидами добавляют препараты кальция и витамина D. Ценность применения фтористых препаратов снижается относительно высокой частотой побочных эффектов (20-30%) в виде диспептических явлений, глосситов и гингивитом, артралгий, а также медленным развитием лечебного действия фторидов, что требует терпения от больного и врача.

Медицинские препараты фтора.

Фтористый натрий - оссин (драже по 40 мг; N 00929/22.07.93, Грюненталь, Германия). Фториды 2 поколения - монофлюорофосфаты (тридин - жевательные таблетки, 3 таблетки эквивалентны 15 мг фтора и 450 мг кальция; N006779/01.11.95. Си Эс Си (Роттафарм), Италия). Последние исследования показали, что применение препаратов 1 поколения в дозе до 50 мг или лечение монофлюорофосфатами не вызывает нарушений минерализации и не ухудшает качество кости [б,48]. Длительность лечения - не менее двух лет. Однако до сих, пор обсуждается вопрос о достоверном уменьшении частоты переломов костей на фоне терапии фторидами, для решения которого требуются большие проспективные многоцентровые исследования.

Анаболические стероиды усиливают синтез белка в организме, в том числе и в костной ткани. Их эффект в отношении ОП связываю со стимуляцией активности остеобластов, увеличением мышечной массы [38]. В настоящее время анаболические стероиды самостоятельного значения, а терапии ОП не имеют, но часто включаются в схемы комплексного лечения ОП. Они назначаются в основном парентерально прерывистыми курсами по 25-50 мг 1-2 раза в месяц в течение 2 месяцев 3 раза в год.

Показания к лечению анаболическими стероидами - ОП с низким уровнем костного обмена, ОП у мужчин, стероидный ОП, ОП у ослабленных пациентов и с низкой массой тела, атрофией мышц.

Побочные эффекты: вирилизация у женщин, усиление холестаза, прибавка в весе. Противопоказания: онкологическая патология, нарушения функции печени, нарушения менструального цикла у женщин в пременопаузе, гиперплазия предстательной железы у мужчин.

Медицинские препараты: ретаболил (нандролон) - масляный раствор, ампулы по 50 мг - 1 мл; N2110''27.02.95, Гедеон Рихтер, Венгрия, дека-дураболин (нандролон) - масляный раствор в ампулах по 1 мл, по 25 и 50 мг; N00164/09.06.94, Органон, Нидерланды.

Соматотропный гормон (СТГ) и паратиреоидный гормон (ПТГ)

Соматотропный гормон (СТГ) и паратиреоидный гормон (ПТГ) для лечения ОП находятся в стадии изучения, и пока убедительных данных о стойком положительном эффекте на костную ткань нет. Для гормона роста безусловным показанием к применению является остеопороз, вызванный недостаточностью гормона роста у взрослых и детей [31,39]. При лечении взрослых СТГ применяется в дозе 0,25-0,5 МЕ/кг в неделю. Медицинские препараты СТГ, зарегистрированные в России: хумотроп (Эли-Лилли, США. N0077316.08.96 - 4 ME в 1 мл; N009942/05.01.97 - картриджи по 18и36МЕ), нордитропин (Ново-Нордиск, Дания, N006427/21.08.95 - 4 и 12 ME в I мл), сайзен (Сероно, Швейцария, N002753/15.12.92 - 4МЕ и N005968/17.04.95 - 10 ME).

Основные побочные эффекты при лечении СТГ - отеки, гипертония.