Первичный и вторичный остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения

В среднем пик костной массы формируется к 20 годам, затем наступает период относительного равновесия (плато), а с 35-40 лет начинается возрастная физиологическая потеря массы кости со скоростью 0,3-0,5% в год. После наступления менопаузы у женщин костные потери ускоряются до 2-5% в год, продолжаясь в таком темпе до 60-70 лет.

Установлено, что женщины в течение всей жизни в среднем теряют до 35% кортикальной и около 50% трабекулярной костной массы. У мужчин костные потери составляют 15-20% в кортикальной кости и 20-30% в трабекулярной костной ткани.

Патогенез ОП

Скорость потери костного вещества зависит от многих факторов (см. раздел "Факторы риска"). При любом патофизиологическом механизме масса костной ткани будет уменьшаться, достигая некоторого порогового значения, после которого наступает стадия переломов.

При ОП выделяют две главные характеристики костного обмена, каждая из которых приводит к снижению массы кости. Это ОП с высоким костным обменом, при котором высокая резорбция кости не компенсируется нормальным или повышенным костеобразованием, и ОП с низким костным обменом, когда скорость резорбции кости нормальна или снижена, а темп костеобразования замедлен. И та, и другая формы ОП могут проявляться как различные стадии остеопоротического процесса у одного больного [44].

В патогенезе постменопаузального ОП пусковым фактором является эстрогенная недостаточность, вызывающая резкое ускорение потери костной массы. Точный механизм влияния гипоэстрогемении на снижение массы кости еще не выяснен, однако доказано наличие эстрогенных рецепторов на остеобластах. Дефицит эстрогенов способствует продукции остеобластами фактора, стимулирующего активность остеокластов и их дифференцировку, что обусловливает повышенную резорбцию кости [23,36,44]. Предполагают, что недостаток эстрогенов способствует снижению секреции кальцитонина и повышенной чувствительности кости к резорбтивному действию паратиреоидного гормона [42,44,46]. Кроме того, в генезе постменопаузального ОП придается значение снижению абсорбции кальция в кишечнике и вторично обусловленному дефициту витамина D, а также многочисленным факторам риска, указанным выше [4,35,42]. На рис. 2 представлена схема патогенеза постменопаузального остеопороза [4].

В патогенезе сенильного ОП наряду с дефицитом половых астероидов и кальцитонина большие значение придают отрицательному кальциевому балансу, обусловленному дефицитом витамина D, сниженной абсорбции кальция в кишечнике, что в итоге приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, повышенной резорбции костной ткани [4,36,44]. В табл. 1 и на рис. 3 перечислены факторы и причины сенильного ОП и дефицита витамина D [4].

Как для постменопаузального, так и для сенильного ОП в последние годы придается значение генетической предрасположенности. В связи с этим заслуживает внимания работа 1994 года, где предположено, что генетической детерминантой снижения массы кости и повышения частоты переломов костей является единственный ген, контролирующий выраженность рецепторов 1,25-дигидроксивитамина D3[55]. Установлено, что 16% популяции обладают генотипом ВВ. обусловливающим риск развития остеопороза. К 65 годам, т.е. в среднем на 11 лет раньше, чем в норме, женщины с измененным генотипом достигают порога, за которым появляется риск развития перелома позвонков (когда масса позвонков становится в два раза меньше этою значения для молодых здоровых женщин) [55]. Существует также 4-кратный риск перелома бедра, который может быть усугублен генетически детерминированной геометрией разных отделов бедренной кости [43].

Увеличение порозности корковой части кости при старческом остеопорозе и снижение объема регенерации при микропереломах вследствие снижения функции остеоцитов приводят к повышенной склонности к переломам [24,27,34,54]. Дефицит эстрогенов и активных метаболитов витамина D приводит к вышеописанным изменениям, а также к мышечной слабости, нарушениям нервно-мышечной координации и ранней деменции. Эти явления хорошо объясняют повышение частоты падений у пожилых людей и ослабление защитных механизмов при падениях [4,27,34].

Идиопатический ОП и ОП у мужчин. По данным эпидемиологических обследований, до 30% всех переломов шейки бедра встречаются у мужчин, а соотношение переломов позвонков у женщин и мужчин составляет 2:1 [27,37]. Однако, в отличие от женщин, у мужчин чаще имеет место вторичный ОП (до 78% случаев) [10]. В то же время в возрасте от 25 до 50 лет ОП чаще встречается у мужчин, вклад различных факторов риска в его развитие примерно одинаков у мужчин и женщин. Предполагают, что немаловажное значение в развитии ОП у мужчин имеют курение и злоупотребление алкоголем, сниженное всасывание кальция в кишечнике [56]. Одной из наиболее частых причин ОП у мужчин является гипогонадизм, который в большинстве случаев протекает малосимптомно. Рядом исследований было показано, что у лиц с ОП, сопоставимых по возрасту с контрольной группой, уровень тестостерона в крови достоверно ниже [27,32,44]. Тем не менее, при обследовании в ЭНЦ РАМН мужчин - ликвидаторов аварии на ЧАЭС в возрасте от 24 до 50 лет различий в уровне тестостерона у ликвидаторов с остеопенией и ОП и у лиц с нормальной плотностью костной ткани выявлено не было. На рис. 4 приведены факторы и звенья патогенеза ОП у мужчин.

Среди вторичных форм остеопороза наиболее распространен стероидный ОП, что связано с широким распространением глюкокортикоидной терапии, быстротой развития и выраженности этой формы ОП. Патогенез стероидного ОП сложен и многокомпонентен. Гиперкортизолемия оказывает прямое подавляющее действие на костеобразование и выработку коллагена, что подтверждается снижением уровня остеокальцина в крови (биохимического маркера костеобразования) и особенно выражено при эндогенном гиперкортицизме [16,50]. Действие кортикостероидов на костеобразование также может быть опосредовано через кальцитриол - 1,25(OH) 2D 3,: на остеобластах существуют специфические рецепторы к кальцитриолу, которые по механизму обратной связи регулируются кортикостероидами и, следовательно, при их избытке - слабо функционируют; с другой стороны, имеются данные о том, что терапия кальцитриолом при стероидном остеопорозе стимулирует коллагеновый синтез, продукцию щелочной фосфатазы и остеокальцина [50]. Определенный вклад в подавление костеобразования при гиперкортизолизме вносит снижение продукции тестостерона у мужчин, обусловленное как нарушением секреции гонадотропин-рилизинг гормона, так и прямым эффектом глюкокортикоидов на продукцию тестостерона в яичках. Другим, не менее важным механизмом развития остеопороза при гиперсекреции кортизола является повышение скорости резорбции костной ткани, обусловленное следующей цепью событий. Глюкокортикоиды снижают абсорбцию кальция в кишечнике, воздействуя на слизистую кишечника, что приводит к вторичному гиперпаратиреозу [10,16,50]; гиперкортизолемия способствует снижению тубулярной реабсорбции кальция и гиперкальциурии. При гиперкортицизме наблюдается снижение секреции кальцитонина [16], эстрадиола у женщин и эстрона у мужчин [50], которые являются ингибиторами резорбции костной ткани. Таким образом, отрицательный кальциевый баланс, приводящий к гиперсекреции паратгормона, недостаток продукции кальцитонина и эстрадиола и эстрона ведут к повышенной резорбции костной ткани. Также имеются экспериментальные данные о прямом стимулирующем действии кортикостероидов на костнорезорбирующие клетки - остеокласты. При стероидном остеопорозе в первую очередь поражаются губчатые кости (тела позвонков, ребра, кости таза). На рис. 5 приведена схема патогенеза остеопороза при гиперкортицизме.

Сахарный диабет и ОП. Как видно из классификации ОП, среди причин вторичного ОП заболевания эндокринной системы занимают ведущее место. Наиболее социально значимым и распространенным среди них является сахарный диабет. К настоящему времени установлено влияние сахарного диабета на возникновение остеопенического синдрома только для инсулинозависимой формы заболевания, тогда как ОП при сахарном диабете II типа встречается так же часто, как и в популяции [58]. В патогенезе ОП при сахарном диабете можно выделить несколько основных звеньев [25].

1. Абсолютный  дефицит инсулина снижает выработку  остеобластами коллагена и щелочной  фосфатазы, необходимых для образования костного матрикса и его минерализации, уменьшается также стимуляция остеобластов, опосредованная через инсулиноподобные и другие факторы роста.

2. Прямое  влияние высокой концентрации  глюкозы за счет конечных продуктов  гликозилирования может усиливать резорбцию кости остеокластами.

3. Вследствие  сниженной секреции инсулина  может иметь место недостаток  активных метаболитов витамина D, что ведет к снижению всасывания  кальция в кишечнике и усилению  секреции и активности паратиреоидцого  гормона (ПТГ), что, в конечном счете, создает отрицательный баланс кальция в организме и усиливает резорбцию костной ткани.

4. Роль  осложнений сахарного диабета  в развитии остеопении:

 
а) микроангиопатия сосудистого русла костей может нарушать их кровоснабжение;  
б) гипогонадизм, особенно у пациентов, страдающих сахарным диабетом с раннего возраста, препятствует достижению нормального пика костной массы, как у юношей, так и у девушек;  
в) при сахарном диабете I типа имеет место дефицит СТГ, необходимого для становления пика костной массы и развития скелета;  
г) при сахарном диабете 1 типа часто имеет место дефицит массы тела, что является важным фактором риска низкой массы кости, что, возможно, опосредовано через снижение продукции эстрогенов и их метаболизм в жировой ткани.

Наряду с этими позициями такие осложнения сахарного диабета, как ретинопатия, нейропатия и ангиопатия, ведут к увеличению риска падений и вследствие этого к переломам костей. На рис. 6 схематически изображены основные звенья патогенеза ОП при сахарном диабете.

Патология щитовидной железы и костная ткань. Спектр клинических проявлений влияния избытка тиреоидных гормонов на костную ткань достаточно широк и охватывает как все случаи эндогенного гипертиреоза (диффузный токсический зоб, узловой токсический зоб, токсическая аденома щитовидной железы), так и ятрогенные формы (прием тиреоидных гормонов при гипотиреозе, узловом зобе, аутоиммунном тиреоидите, супрессивных доз тироксина после удаления карциномы щитовидной железы). Гипертиреоз ведет к повышению и ускорению метаболизма костной ткани за счет увеличения количества и активности остеокластов, нарушения соотношения резорбционных и костеобразующих пространств [1,16,44]. Увеличение резорбции костной ткани может быть причиной гиперкальциемии, которая встречается у 50% пациентов с гипертиреозом, при этом уровень ПТГ и активного витамина D-кальцитриола - снижен, уменьшена кишечная абсорбция кальция. Избыток тиреоидных гормонов также усиливает и остеобластическую функцию, что отражается в увеличении в крови маркеров костеобразования [44]. Однако усиление костеобразования не компенсирует резкого повышения костной резорбции и увеличения скорости ремоделирования, в результате уменьшается масса кости. Следует отметить, что наиболее подвержены ОП при избытке тиреоидных гормонов женщины в постменопаузе, больные с длительно не леченным или рецидивирующим тиреотоксикозом, а также лица, получающие тиреодные гормоны в супрессивных дозах (более 150 мкг тироксина ежедневно) и/или длительное время (более 10 лет). При гипертиреозе поражаются как кости с трабскулярным типом строения (тела позвонков, кости таза), так и кортикальные костные структуры (проксимальные отделы бедренной кости, дистальные отделы предплечья) [1,24].

Гиперпаратиреоидная остсодистрофия является следствием первичного либо вторичного гиперпаратиреоза. Если раньше первичный гиперпаратиреоз считали редким заболеванием, то в связи с развитием и совершенствованием диагностических технологий и возможностью распознавания болезни на более ранних стадиях распространенность этого заболевания составляет 0,2% населения, особенно старших возрастных групп, а заболеваемость (по данным клиники МЭЙо - США) - до 27,7 случаев на 100 000 населения в год [16]. В нашей практике все чаще выявляются случаи костной формы гиперпаратиреоза мягкого течения при обследовании пациентов, обратившихся по поводу постменопаузального и сенильного ОП. В патогенезе этого заболевания главную роль играет избыточная секреция ПТГ аденомой или гинерплазированной тканью околощитовидных желез, что ведет к резкой активизации костного обмена со значительным преобладанием костной резорбции, рассасывание старой кости опережает образование новой костной ткани. Возникает генерализованный остеопороз и/или фиброзный остеит; происходит вымывание кальция из костного депо, определяется резко выраженная гиперкальциемия. Влияние ПТГ на почки проявляется его фосфатурическим эффектом, обусловленным снижением реабсорбции фосфата в проксимальных канальцах, что приводит к гипофосфатемии, а также кальциурическим действием на уровне дистальных канальцев. Основным проявлением костной формы первичного гиперпаратиреоза являются прогрессирующая остеопения (по нашим данным, потери массы кости могут достигать 60% от возрастной нормы) и патологические переломы трубчатых костей, ребер и тел позвонков.

Остеопороз при гипогонадизме. Половые гормоны играют важную роль в развитии, созревании скелета и поддержании костной массы. Ключевым моментом в патогенезе гнпогонадального ОП является дефицит эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин (при любом происхождении гипогонадизма: гипер- и гипогонадотропном, гиперпролактинемическом, врожденном или приобретенном). Тем не менее, ОП при гипогонадизме редко достигает такой степени, как постменопаузальный ОП у женщин и сенильный или идиопатический - у мужчин. Выраженность гнпогонадального ОП в значительной степени зависит от возраста возникновения гипогонадизма, от адекватности и времени начала заместительной терапии половыми гормонами. Механизм костных потерь при гипогонадизме у женщин сходен с таковыми при постменонаузальном ОП и часто протекает с преобладанием резорбции костной ткани. Исключение составляет гиперпролактинемический гипогонадизм, где нами и большинством других исследователей выявлено снижение костеобразования, сопровождающееся снижением уровня остеокальцина в крови [16]. Гистоморфометрическая гетерогенность гипогонадального ОП у мужчин может отражать постепенный переход от остеокласт до остеобластзависимых потерь массы кости с течением времени. Дефицит тестостерона также может уменьшать секрецию кальцитонина, нарушать синтез кальцитриола [27].

Изменения костной ткани при нарушении секреции соматотропного гормона. Недостаточность соматотропного гормона (СТГ) в течение длительного времени распознавалась только в детском возрасте. Получены убедительные данные, показывающие, что заместительная терапия СТГ эффективно стимулирует рост и позволяет во многих случаях достигать нормальных конечных показателей физического развития. До недавнего времени СТГ не рассматривали как важный гормональный регулятор у взрослых людей, не проводилось лечение детей с недостаточностью СТГ после достижения ими совершеннолетия, а также лечение больных гипопитуитаризмом, заболевших во взрослом возрасте. Однако в 1989 г. при использовании двойного слепого метода с применением плацебоконтроля была выявлена эффективность заместительной терапии СТГ у взрослых с недостаточностью гормона роста [31]. Недостаточность СТГ диагностируется только при проведении функциональных тестов (например, стимулирующие пробы с инсулиновой гипогликемии, проба с клофелином). Большинство случаев недостаточности гормона роста, приобретенной во взрослом возрасте, чаще связаны с наличием гипофизарных и окологипофизарных опухолей и/или являются следствием их лечения. Влияние СТГ на метаболизм костной ткани не ограничивается препубертатным периодом. Предполагается реализация действия СТГ через увеличение доступности минералов либо непосредственное влияние на пролиферацию остеобластов. В подтверждение первого пути показано, что СТГ, действуя через инсулиноподобный ростовой фактор 1 (ИРФ-1), активирует 1a-гидроксилазу почек, превращающую транспортную форму витамина D в его активный метаболит, вследствие чего увеличивается абсорбция кальция и фосфатов в кишечнике [31]. Рецепторы к СТГ опосредуют его прямое влияние на пролиферацию остеобластов. Клинически у больных с недостаточностью СТГ снижается плотность костной ткани, что приводит к развитию остеопении как в позвоночнике, так и в трубчатых костях. Имеется ряд сообщений о снижении минеральной плотности костей позвоночника (на 10-20%) и предплечья (на 20-30%) как у лиц, имеющих с детства недостаточность СТГ, так и у больных с приобретенным во взрослом возрасте гипопитуитаризмом и недостаточностью СТГ. В немногочисленных работах показано, что при лечении гормоном роста взрослых с недостаточностью СТГ, наряду с улучшением общего состояния, увеличивается плотность костей, что сопровождается возрастанием в крови уровня остеокальцина [39]. Степень снижения плотности костной ткани у больных с недостаточностью СТГ позволяет предположить высокую вероятность возникновения у них остеопоротических переломов костей, хотя это нуждается в подтверждении.

При акромегалии, т. е. избыточной секреции гормона роста, часто выявляются изменения со стороны костной и хрящевой ткани. Поскольку общеизвестно стимулирующее действие СТГ на хрящевой и костный рост, не вызывают удивления характерные для акромегалии хрящевые и костные разрастания, патогмоничные для этих больных тяжелые остеоартрозы, остеохондроз и деформирующий спондилез. Однако значительно менее известны остеопоротические изменения костей при акромегалии. Некоторые исследователи продемонстрировали увеличение костного обмена при акромегалии, что сопровождалось увеличением, с одной стороны, уровня остеокальцина, с другой - экскреции оксипролина, кальция и пиридинолина (маркёров костной резорбции) с мочой [41]. Более противоречивы данные о плотности костной ткани при акромегалии: одни авторы находили увеличение костной плотности, как в позвоночнике, так и в периферических отделах скелета, другие - признаки остеопении в позвоночнике и уплотнение костей предплечья. Однако те исследователи, которые анализировали отдельно показатели у больных с не осложненным течением акромегалии и у пациентов с гипогонадизмом и другими проявлениями гипопитуитаризма, убедились, что наличие гипогонадизма у больных с акромегалией способствует развитию остеопении [41].