Пути ускорения фармакологического действия лекарственных веществ и повышение их растворения

Растворимость и абсорбция зависят также от рН проводника, который часто в лекарственных формах регулируется с точки зрения стабильности препарата (например, кислый рН для солей алкалоидов). Вещества, повышающие вязкость, снижают абсорбцию, поскольку транспортировка растворов с большой вязкостью в ЖКТ происходит медленнее.

Для создания жидкой лекарственной формы с оптимальными свойствами необходима достаточная изученность физико-химических свойств лекарственных веществ: плотности, растворимости, смачиваемости, объемных параметров, а также их органической связи с технологическими процессами в растворах.

Наиболее важными характеристиками лекарственных веществ, используемых в растворах, являются коэффициент увеличения объема (КУО) и кажущиеся мольные объемы.

Необходимо учитывать, что химическая структура лекарственных веществ определяет различное взаимодействие их с дисперсионной средой и оказывает влияние на величину КУО. Так, у лекарственных веществ неорганической природы КУО в водных растворах значительно меньше, чем у органических. Неорганические молекулы компактны и лучше приспосабливаются к структуре растворителя. Из солей однозарядных катионов только аммония хлорид можно приравнять по величине КУО к органическим веществам, что обусловлено объемом его молекулы.

Немало неорганических лекарственных веществ содержат кристаллизационную воду. У кристаллогидратов по сравнению с обезвоженными препаратами значения КУО выше на величину, приближающуюся к массе воды.

 

2.7. Солюбилизация как  один из методов повышения  растворимости ЛВ.

В фармацевтической практике давно используют солюбилизированные растворы. Ихтиол представляет собой ихтиоловое масло, солюбилизированное аммониевой солью сульфаихтиоловой кислоты; мыльно-крезоловые препараты и др. Солюбилизаторы используют для изготовления лекарственных форм (чаще растворов) для наружного введения. Надо отметить, что применение солюбилизатора позволяет готовить лекарственные формы с новыми практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами. Это группы новых антибиотиков, цитостатиков, гормональных препаратов и других соединений. Так, например, при использовании твина-80 получены инъекционные лекарственные формы нового высокоэффективного цитостатика фенестерина, гормонов (синестрола, октэстрола) для инъекций (ранее таблетки), эфирных масел (мятного для изготовления воды мятной), водные растворы камфоры (взамен масляных) и др.

Положительным моментом при использовании  растворов солюбилизированных веществ, с точки зрения эффективности лечения, является быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что обеспечивается высокой дисперсностью его и влиянием ПАВ на мембранную проницаемость клеток. Это может привести и к снижению дозировки лекарственных веществ. Многие солюбилизированные лекарственные вещества (гидрокортизон, преднизолон, синестрол, барбитураты, антибиотики и др.) не теряют, а нередко благодаря улучшению резорбции повышают свою активность, особенно в водных растворах.

Кроме того, при использовании  солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. В частности, это очень важно при изготовлении инъекционных растворов камфоры. Часто назначаемые больным при сердечно-сосудистых заболеваниях масляные растворы камфоры плохо рассасываются и нередко образуют олеомы — опухоли, что не отмечается при введении водных растворов камфоры.

Использование солюбилизаторов  позволяет также заменить один путь введения лекарственного вещества другим, менее опасным и более удобным  для больного.

Таким образом, применение солюбилизаторов  открывает широкие технологические возможности получения высокоэффективных лекарственных препаратов с более удобным для больного способом введения.

 

2.7.1. Характеристика и  номенклатура ПАВ, используемых  для повышения растворимости  ЛВ.

Наибольшее значение в качестве эмульгаторов имеют низкомолекулярные ПАВ, которые по способности к ионизации в воде подразделяют на 4 класса:

- анионные,

- катионные, 

- неионогенные

- амфолитные.

Из первой группы наиболее часто  используют мыла и натриевые соли сульфоэфиров высших жирных кислот (натрия лаурилсульфат).

Из второй группы рекомендованы  соли четвертичных аммониевых и пиридиновых  соединений, которые обладают еще  и бактерицидным действием (бензалконий  хлорид, этоний, цетилпиридиний хлорид и др.). Их рекомендуют включать в  состав эмульсий также в качестве консервантов и антисептиков.

Из третьей группы наибольшее применение нашли ПАВ, относящиеся к высшим эфирным спиртам и кислотам —  это сложные эфиры гликолей и  жирных кислот, спены (полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, кислот и спенов, жиросахара, твин-80, препарат ОС-20, пентол, эмульгаторы Т-2, спирты синтетические жирные первичные фракции С₁₆—С₂₁).

Для четвертой группы ПАВ характерно содержание в молекуле нескольких полярных групп; в воде они могут ионизироваться с образованием либо длинноцепочечных анионов, либо катионов, что придает им свойства анионных или катионных ПАВ. Обычно эти ПАВ содержат одновременно аминогруппу с сульфоэфирной карбоксильной или сульфонатной группами (бетаин, лецитин).

В последние годы большое распространение получило применение неионогенных ПАВ. Они не оказывают раздражающего действия, повышают резорбцию лекарственных препаратов, устойчивы к воздействию кислот, щелочей и солей, хорошо смешиваются с органическими растворителями и совместимы с большинством лекарственных веществ.

Выбор вида и концентрации ПАВ является одним из главных вопросов технологии эмульсий. Для более точного выбора эмульгатора была предложена величина ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) ПАВ, которая служит критерием их оценки и классификации. Эта величина основана на количественном соотношении в молекуле ПАВ гидрофильной и липофильной частей. Она прямо пропорциональна весовому содержанию гидрофильной части молекулы ПАВ и уменьшается с увеличением ее липофильности. Эти значения располагаются в пределах от 1 до 40:

Числовые значения ГЛБ  имеются в справочной литературе.

Значение ГЛБ можно  вычислить по формуле:

где Е — % массовое содержание гидрофильной части;

σ — поверхностное натяжение (н/м)

Величина ГЛБ тесно  связана со свойствами ПАВ и областью их применения (табл.).

Табл.  Значение ГЛБ в области применения ПАВ

Значения ГЛБ	Области применения ПАВ
от 1,5 до 3,0	пеногасители
от 3,0 до 6,0	эмульгаторы типа в/м
от 7,0 до 9,0	смачивающие вещества
от 10,0 до 16,0	эмульгаторы типа м/в
от 13 до 15	моющие средства
от 15 до 18	солюбилизаторы
при ГЛБ 7-8	наблюдается инверсия

 

Исходя из значений ГЛБ установлено, что для каждой масляной фазы, диспергированной в воде, имеется некоторое оптимальное  значение, которое позволяет получать эмульсию наиболее стабильной. Это значение было названо оптимальным, или критическим значением ГЛБ масла.

Ниже представлен ассортимент  современных солюбилизаторов, разработанных  и применяемых в настоящее  время.

Kollidon® 12 PF и Kollidon® 17 PF

Так как большинство активных веществ недостаточно хорошо растворимы в воде, необходимы подходящие солюбилизаторы для того, чтобы справиться с этой проблемой. Низкомолекулярные марки повидонов (поливинилпирролидонов)- Kollidon® 12 PF и Kollidon® 17 PF - способны к формированию (образуют растворимые комплексы активного ингредиента и повидона) растворимого комплекса повидона с активным ингредиентом. Оба вещества доступны представлены в виде апирогенных порошков, подходящих для применения в составе лекарственных препаратов для инъекций, пригодных для инъекционных форм Kollidon® 25, Kollidon® 30 и Kollidon® 90F

Все марки растворимого Коллидона (Kollidon®) применяются также в офтальмологических препаратах. Kollidon® 17 PF. Kollidon® 25 и Kollidon® 30 обычно используются в составах глазных капель, a Kollidon® 90 F предпочтителен в растворах для контактных линз. Благодаря комплексообразованию они могут служить эффективным инструментом для улучшения растворения многих лекарственных средств.

Solutol® HS 15

Продукт марки Solutol® HS 15 является солюбилизатором, разработанным компанией БАСФ. Он отвечает требованиям, предъявляемым современным эффективным солюбилизаторам, и одобрен для парентерального применения. Этот продукт зарегистрирован в документах Европейской Фармакопеи под названием "Macrogol 15 Hydroxystearate".

Помимо выдающейся токсикологической  характеристики - низкого высвобождения  гистамина по сравнению с другими  солюбилизаторами - Solutol® HS 15 обладает высокой солюбилизирующей способностью и допускает стерилизацию растворов, в которые он входит, что делает его препаратом выбора при разработке рецептур.

Ludipress® LCE

Ludipress® LCE разрабатывался компанией БАСФ как еще одно вспомогательное вещество для лекарственных препаратов с замедленным высвобождением. Однако в сочетании с Kollidon® CL, в качестве дезинтегранта возможно его применение во всех рецептурах. Кроме того, высокодозированные формы могут производиться с использованием Kollidon® VA64

Soluphor® Р

Soluphor® Р используется, в основном, в ветеринарных препаратах для инъекций в качестве растворителя наряду с водой и/или в сочетании с низкомолекулярным поливинилпирролидоном (Kollidon® 12 PF или Kollidon® 17 PF). Кроме того, он может применяться в лекарственных формах, предназначенных для перорального введения. Растворимость некоторых активных ингредиентов в Soluphor® Р указана в технической документации

Cremophor®

Cremophor® EL-это неионный солюбилизатор и эмульгатор, который получают из смеси реагирующего касторового масла с окисью этилена в мольном соотношении 1:35.

Этот продукт солюбилизирует или эмульгирует растворимые  в жирах витамины A. D, Е и К в водных растворах для перорального и наружного введения. В водноспиртовых растворах Cremophor® EL очень легко переводит в растворимую форму эфирные масла. С использованием Cremophor® EL могут быть приготовлены также водные растворы гидрофобных лекарственных препаратов (например, препаратов миконазол, гексетидин, клотримазол, бензокаин). Cremophor®ELP получают путем очистки Cremophor® EL, поэтому он подходит для парентеральных применений, например для приготовления препарата таксол.

Lutrol® Е

Низкомолекулярные жидкие полиэтиленгликоли марок Lutrol® Е 300, Lutrol® Е 400 и Lutrol® Е 600 - это прекрасные растворители для большинства веществ, которые плохо растворяются в воде. Поэтому продукты этих марок широко используются в качестве растворителей и сжижающих агентов для активных веществ и инертных наполнителей в жидких и полутвердых формах выпуска лекарственных препаратов

 

 

3. Экспериментальная часть

3.1. Проанализируйте ассортимент лекарственных средств с ускоренным высвобождением. Определите их удельный вес в общем ассортименте аптеки.

 

3.2. Опишите пять прописей по  эталону.

№1. Возьми: магния сульфата 4,0

Адонизида 6 мл

Настойки валерианы 5 мл

Воды очищенной 100 мл

Смешай.

Выдай.

Обозначь: По 1 десертной ложке 2 раза в день.

1.2. Rp: Magnesii sulfatis 4.0

Adonisidi 6 ml

Tincturae Valerianae 5 ml

Aquae purificatae 100 ml

Misce.Da.

Signa. По 1 десертной ложке 2 раза в день.

1.3. Свойства ингредиентов:

Magnesii sulfas – белый мелкокристаллический порошок горького вкуса.

Adonisidum – прозрачная жидкость желтоватого цвета, своеобразного запаха, горького вкуса. Сильнодействующее.

Tinctura Valerianae – прозрачная жидкость красновато-бурого цвета (темнеет под влиянием солнечного света), характерного ароматного запаха и сладковато-горького пряного вкуса.

1.4. Ингредиенты совместимы

1.5. Характеристика лекарственной  формы

Выписана жидкая лекарственная  форма для внутреннего применения – микстура – в состав которой входят медленнорастворимое вещество, содержащее кристаллизационную воду (магния сульфат) и адонизид – сильнодействующее вещество и настойка валерианы.

1.6. Проверка доз сильнодействующих,  ядовитых, наркотических и приравненных  к ним.

Адонизид По ГФ

ВРД – 1 мл

ВСД – 3 мл

По прописи 

Число приемов: 111:10 = 11

На 1 прием 6/11 = 0,55 мл

РД = 0,55   СД = 1,1

Дозы не завышены.

 

1.7. Паспорт письменного контроля - Оборотная сторона

Магния сульфата 4,0

Адонизида 6 мл

Настойки валерианы 5 мл

Концентрация сухих веществ

С =  4    •100%   = 3,6%

100+5+6

Смакс = 3/0,5 = 6%, т.е. 3,6%<6%, по приказу  №308 МЗРФ КУО не учитывается

Воды очищенной 100 мл

Общий объем 111 мл

 

ППК лицевая

Aquae purificatae 100 ml

Magnii sulfatis 4,0

Adonisidi 6 ml

Tincturae Valerianae 5 ml

V_общ = 111 ml

Приготовил 

Проверил

Отпустил

1.8. Технология с теоретическим  обоснованием.