Пути ускорения фармакологического действия лекарственных веществ и повышение их растворения

Физико-химические свойства, важные для высвобождения и транспортировки лекарственного вещества из эмульсий и суспензий, выражаются следующими уравнениями.

Диффузия суспендированного  лекарственного вещества из проводника протекает по зависимости:

Диффузия эмульгированного лекарственного вещества из проводника может быть установлена уравнением:

Константа диффузии по Стоксу—Эйнштейну имеет вид:

Для диффузии растворимого лекарственного вещества из проводника действительно:

где Q — высвобожденное вещество; C_s — растворимость; Р — коэффициент распределения; N_a — число Авогадро; D, D±, D₂ — коэффициенты диффузии;

т| — вязкость;

г — радиус молекулы;

С₀ — начальная концентрация;

t — время;

R — газовая постоянная;

Vi, V₂ — фазовый объем 1,2;

Т — абсолютная температура;

D_e— эффективный коэффициент диффузии. Из приведенных уравнений видно, что на абсорбцию лекарственных веществ из пероральных эмульсий и суспензий оказывают влияние величина поверхности, вязкость, поверхностное натяжение, поверхностно-активные вещества, растворяющая способность компонентов дисперсионной среды и образование комплексов.

Вязкость. В эмульсиях вязкость масляной среды повышается:

• при использовании более вязкого масла;
• при растворении в ней высших жирных спиртов и кислот, эмульгатора Т-2, моноглицеридов;
• при увеличении молекулярной массы масляной среды.

Поверхностно-активные вещества. Воздействие поверхностно-активных веществ (ПАВ) на абсорбцию проявляется в том, что они изменяют проницаемость мембраны, улучшают смачивание поверхности, вследствие чего влияют на растворимость, а также скорость растворения.

Лучшее смачивание достигается  небольшим количеством ПАВ, которого достаточно для ускорения растворения  многих гидрофобных веществ. При  ассоциации с поверхностно-активной молекулой эффективное вещество приближается к месту абсорбции, в результате чего этот фактор возрастает. Данный механизм подтверждается добавлением сорбимакрогеля олеата к холестеролу, фенацетину, спиронолактону и др.

ПАВ воздействуют на мембрану растворением и выделением фосфолипидов (лизолецитин), что изменяет структуру мембраны, которая становится в высшей степени проницаемой.

Влияние ПАВ на абсорбцию  проявляется не только в повышении  смачиваемости поверхности и  изменении свойств абсорбционных  мембран, но и в способности солюбилизировать гидрофобные вещества. В результате перехода менее растворимого вещества в раствор повышается, с одной стороны, его БД, а с другой — вещество фиксируется в мицеллах, что затрудняет его диффузию к месту абсорбции. Это явление возникает тогда, когда концентрация ПАВ превышает критическую концентрацию мицеллообразова- ния (ККМ). При этом мицеллы образуют вторую, скапливающуюся на солюбилизированном веществе коллоидную фазу. Абсорбция замедляется, поскольку мицеллы образуют какой-то вид скопления эффективного вещества, из которого при стационарных условиях оно высвобождается кинетикой псевдонулевого порядка. Это действительно, например, для кислоты салициловой, но не для этанола, который в мицеллах не задерживается.

Растворяющая способность компонентов дисперсионной среды. Для улучшения степени дисперсности в жидкие гетерогенные системы в большинстве случаев из технологических соображений добавляют этанол, сорбитол, глицерин, пропиленгликоль, димексид и т. п. Эти вещества ускоряют и увеличивают абсорбцию, во-первых, за счет растворения части суспендированного вещества, а во-вторых, благодаря своей большой липофильности облегчают переход лекарственных веществ через мембрану.

Величина поверхности. В суспензиях величина поверхности зависит от величины диспергированных частиц. Правильно составленная, с точки зрения скорости абсорбции лекарственных веществ, суспензия находится между раствором и таблеткой, поскольку вещество в ней еще не растворено, но фаза высвобождения (распадаемости) и смачивания отсутствует.

Величина поверхности  частиц суспендированного лекарственного вещества часто является решающим фактором для растворения и абсорбции. Путем измельчения частиц растворимость лекарственного вещества увеличивается незначительно, а скорость растворения возрастает существенно. Ускорение растворения способствует более быстрой абсорбции, хотя она протекает по законам диффузии.

Уменьшение величины частиц имеет свои границы не только с точки зрения технологической, но и с точки зрения БД. Так, например, при приеме триметопримсульфаметоксазола с величиной частиц 12 и 6 нм еще определялась разница, в то время как при величине 5 и 3 нм она отсутствовала. Причиной этого была слабая смачиваемость очень маленьких частиц лекарственного вещества.

Для обеспечения высокой  БД не величина частиц является решающей, а их эффективная поверхность, которая зависит от взаимодействия между размером частиц и поверхностным натяжением дисперсионной среды. Данное явление также объясняет, почему абсорбция из лекарства, содержащего большее количество слизистых веществ, протекает медленнее, чем из таблетки.

Эмульсии характеризуются  большой поверхностью диспергированной фазы. Однако это преимущество в  значительной степени парализуется очень медленной транспортировкой лекарственного вещества (диффузия) к  мембране.

Преимущество эмульсий заключается в том, что лекарственное вещество во внутренней фазе не подвержено влиянию желудочного сока. Помимо этого, маслянистое лекарственное вещество, ассоциированное с молекулами жира из пищи, может попасть через лимфу в системную циркуляцию. Так, например, объясняется абсорбция витамина А из жировых систем. Из систем вода/масло (в/м) была достигнута абсолютная абсорбция инсулина и высокомолекулярных соединений (ВМС).

Абсорбция, протекающая  исключительно лимфатическими путями, проявляется в явно смещенной кривой плазматической концентрации и возможна только в тех эмульсиях, в которых масляная фаза состоит из легко перевариваемых жиров.

Лекарственное вещество высвобождается из системы м/в в  процессе диффузии, на скорость которой  максимально можно повлиять лишь изменением диффузионной поверхности (величина капель), поскольку величина молекулы лекарственного вещества и вязкость внутренней фазы могут модифицироваться только минимально. Коэффициент распределения лекарственного вещества в водной и масляной фазе является также ориентиром при суждении о вероятной скорости диффузии.

Абсорбционные исследования сульфадиазина, индоксола или гризеофульвина доказали, что БД эмульсионных систем лучше БД остальных оральных лекарственных  форм. Для абсорбции лекарственных веществ из эмульсий решающим фактором выступает концентрация лекарственного вещества в водной фазе. При ограниченной растворимости в водной фазе важно взаимное соотношение объемов обеих фаз.

Образование комплексов. Как и в остальных лекарственных формах, в суспензиях и эмульсиях возможно образование комплексов, которые ухудшают БД. Взаимодействия возникают с консервантами, корригентами, красителями, а также с компонентами пищи, равно как и с другими, одновременно принятыми лекарственными веществами (например, с орально несистемно действующими веществами, какими являются антациды).

 

2.4. Основные технологические приёмы, используемые для ускорения действия  ЛВ.

Вода и другие растворители также обладают ограниченной растворяющей способностью. Сведения о растворимости лекарственных веществ в основных растворителях приведены в фармакопейных статьях. Для подавляющего большинства твердых веществ их растворимость в воде повышается с увеличением температуры (исключение составляют соли кальция). Чтобы ускорить растворение медленнорастворяющихся веществ, прибегают к простым (нагреванию, предварительному измельчению, перемешиванию смеси) или более сложным (использованию сорастворителей или гидротропных средств, комплексообразованию, солюбилизации) манипуляциям или процессам.

При разработке оптимального состава и технологии растворов для ускорения процесса растворения лекарственных веществ применяют либо простые технологические операции (нагревание, предварительное измельчение, перемешивание), либо более сложные приемы (использование сорастворителей, комплексообразователей, солюбилизаторов и др.), что в конечном итоге способствует улучшению БД растворов — как лекарственной формы.

Процесс растворения таких  веществ, как амидопирин, квасцы, кислота  борная, железа сульфат, меди сульфат, натрия сульфат, натрия тетраборат, магния сульфат и др., идет медленно вследствие высокой прочности кристаллической решетки, плохой смачиваемости их поверхности растворителем. Для ускорения их растворимости используют горячую воду или растирание в ступке в присутствии небольшой порции растворителя.

Возьми: Раствора кислоты борной 2% 200 мл

Дай. Обозначь. Для промывания

Паспорт: Кислоты борной 4,0 г

Воды очищенной 200 мл

Общий объем 200 мл

Кислота борная медленно растворима в воде, поэтому для ее растворения используют горячую воду. 4 г кислоты борной растворяют при взбалтывании в 200 мл горячей очищенной воды. После охлаждения объем раствора измеряют и, если необходимо, доводят водой до 200 мл. Затем процеживают во флакон для отпуска.

Возьми: Раствора меди сульфата 2% 200 мл

Дай. Обозначь. Для спринцевания

Паспорт: Меди сульфата 4,0 г

Воды очищенной 200 мл

Общий объем 200 мл

Меди сульфата 4 г помещают в ступку среднего размера  и растирают в сухом виде, затем  добавляют порцию воды 30—40 мл и продолжают растирание.

Полученный  раствор осторожно сливают во флакон через стеклянный фильтр, а  с остатком препарата повторяют  ту же операцию, добавляя воду порциями до полного растворения вещества. Следует обратить внимание на то, что  растворы меди сульфата, железа сульфата, свинца ацетата фильтруют через стеклянные фильтры. Для растворения свинца ацетата используют свежепрокипяченную воду. К раствору свинца ацетата для полного его растворения рекомендуется добавлять уксусную кислоту (5 капель разведенной уксусной кислоты на 100 мл раствора).

 

2.5. Охарактеризуйте вспомогательные  вещества, используемые с целью  ускорения действия ЛВ.

Вспомогательные вещества в растворах и их влияние  на биологическую доступность

К вспомогательным веществам, влияющим на биологическую доступность, относятся растворители, солюбилизаторы и комплексообразователи, Буферные комплексы.

Растворители такие как, спирт  этиловый, пропиленгликоль, глицерин, макрогель, - они способствуют повышению  растворимости, улучшают абсорбцию.

 

Расширение ассортимента растворителей (сорастворителей),

Смешанные растворители обладают большей  растворяющей способностью, чем каждый растворитель в отдельности. Такое  явление называется сорастворением, а растворители — сорастворителями. В настоящее время сорастворители широко используются для получения инъекционных растворов трудно растворимых веществ.

Так, к растворителям и сорастворителям  относятся – вода для инъекций, жирные масла, этилолеат, спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и др.

Этиловый спирт при подкожном  введении вызывает боль, а затем  анестезию; кроме того, он обладает специфическим фармакологическим  действием, поэтому не может применяться  в неразбавленном виде. Ввиду хорошей  растворимости в нем различных органических веществ этиловый спирт часто применяется в качестве компонента многих растворов для инъекций. В качестве сорастворителя в смеси с водой он применяется для получения инъекционных растворов гидрокортизона, ряда сердечных препаратов: дигитоксина (50% спирта), мефеназина (25% спирта), дигоксина (10% спирта) конваллятоксина, целанида, эризимина истрофантина и др.

Этиловый спирт включен в  состав смешанных растворителей (используемых для приготовления инъекционных растворов) в Международную фармакопею 2-го издания и фармакопеи ряда зарубежных стран.

При изготовлении некоторых растворов  для инъекций используется бензиловый спирт в концентрации 1—10% в качестве сорастворителя. С этой же целью в технологии инъекционных растворов используется и пропиленгликоль (в смеси с водой и добавлением этилового или бензилового спирта). Он является хорошим растворителем для сульфаниламидов, барбитуратов, антибиотиков и других лекарственных веществ. Его используют при получении микрокристаллической суспензии гидрокортизона ацетата 2,5%.

Пропиленгликоль как растворитель самостоятельно применяется ограниченно, например, в препаратах хинидина. Чаще всего используют в виде 40—70% водных растворов, а также в смеси с другими сорастворителями (этиловым спиртом, этаноламином, полиэтиленгликолями).

Растворы, содержащие до 50% пропиленгликоля, используются для внутривенных, свыше 50% — для внутримышечных инъекций.

Солюбилизаторы и комплексообразователи  такие как, твины, мочевина, бензил бензоат, спирт бензиловый, диметилсульфоксид, протеины, циклодекстрины, - данные вещества повышают растворимость гидрофобных веществ.

Солюбилизация – процесс самопроизвольного  перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный водный раствор  ПАВ (твин-80, желчные кислоты) с образованием термодинамически устойчивой системы._

Солюбилизирующие  вещества (солюбилизаторы). С целью увеличения растворимости труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных веществ применяют ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ, например твин-80, желчные кислоты. Эти вещества часто называют солюбилизаторами. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде, повышается растворимость в воде гидрофобных веществ.

Повышение дисперсности приводит к быстрому и полному всасыванию лекарственных средств и усиливает их фармакологическое действие.

Комплексообразователи – способствуют образованию комплексов, что приводит к ускорению или замедлению абсорбции, высокая степень растворения способствует повышению биодоступности и стабильности труднорастворимых препаратов с малыми дозировками.

 

 

2.6. Пути повышения растворимости  ЛВ.

Помимо растворимости веществ, в растворах на абсорбцию влияют также состав растворителя, его рН, вязкость, поверхностное натяжение. Известно, что вода очищенная и другие растворители обладают ограниченной растворяющей способностью. Чаще всего в растворах в качестве растворителя используют воду или воду с добавлением спирта этилового, пропиленгликоля, глицерина и т. п., которые улучшают растворимость многих лекарственных веществ. Для повышения растворимости используют комплексообразователи, солюбилизаторы, сорастворители (мочевину, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, многоосновные оксикислоты, диметилсульфоксид и др.). Все эти вещества оказывают непосредственное влияние на БД лекарственных веществ. Улучшая растворимость, а тем самым и абсорбцию, они улучшают БД, но могут ее и ухудшить, образуя комплексы с лекарственными веществами.