Валидационная оценка методов анализа новокаина в растворе для инъекций

 

 

Прокаин вступает в реакцию конденсации  с 2,4-динитрохлорбензолом в присутствии гидроксида натрия при нагревании, образуя цвиттер-ион хиноидной структуры. Наблюдается появление желто-оранжевого окрашивания. Окрашенное соединение извлекается хлороформом после подкисления уксусной кислотой [1,2]:

 

Под действием хлороформа и спиртового раствора гидроксида натрия прокаин образует изонитрил, имеющий тошнотворный запах[1,2]:

 

  

Продукт конденсации прокаина с гексаметилентетрамином в присутствии концентрированной серной кислоты обладает слабо-фиолетовой флуоресценцией.

Лекарственное вещество может быть идентифицировано с помощью общеалкалоидных реактивов (выпадают окрашенные осадки):

 

 

 

 

 

 

и с помощью реакции галогенирования:

 

 

Являясь сложным эфиром, прокаина гидрохлорид при взаимодействии с гидроксиламином в щелочной среде образует гидроксамовую кислоту:

 

 

Полученный раствор подкисляют хлороводородной кислотой, прибавляют раствор хлорида железа (III), образуется гидроксамат железа, имеющий вишневое окрашивание[1,6,7]:

 

 

Частной реакцией на прокаина гидрохлорид является взаимодействие с пергидролем и концентрированной серной кислотой (появляется сиреневое окрашивание), а со смесью концентрированных серной и азотной кислот прокаин при нагревании образует оранжево-красное окрашивание.

При добавлении к водному раствору прокаина кислоты хлористоводородной и 0,1М раствора калия перманганата фиолетовая окраска тотчас исчезает. Данная реакция является фармакопейной на прокаина гидрохлорид.

Как соль хлористоводородной кислоты, прокаина гидрохлорид вступает в реакцию с раствором серебра нитрата, образуя белый творожистый осадок, растворимый в  растворе аммиака [1,7].

 

1.3 Способы количественного  определения новокаина гидрохлорида

 

Согласно НД для количественного определения прокаина гидрохлорида используют метод нитритометрического титрования:

 

Точку эквивалентности можно установить потенциометрически или с помощью внутренних индикаторов (нейтральный красный, тропеолин 00 или смесь тропеолина 00 и метиленового синего) [1,8,9].

Прокаин может быть определен по связанной хлороводородной кислоте методом алкалиметрии (индикатор - фенолфталеин):

 

 

Возможно также аргентометрическое определение по хлорид-иону:

      +     AgNO3                  →

     + AgCl↓     +     HNO3

 

При этом в качестве индикатора могут быть использованы хромат калия (метод Мора):

2AgNO3     +     K2CrO4    →      Ag2CrO4↓    +    2KNO3

                                                                                оранжево-красный

или железоаммониевые квасцы (обратная аргентометрия – метод Фольгарда). Избыток нитрата серебра определяют тиоцианатометрическим методом:

AgNO3     +    NH4NCS    →    AgNCS↓    +   NH4NO3

3NH4NCS    +    Fe NH4(SO4)2   →     Fe(NCS)3   +   2(NH4)2SO4

 

Известны методики бромид-броматометрического и иодхлорметрического определения прокаина, основанные на образовании дибром- и дииодпроизводных:

 

 

 

Для количественного определения прокаина гидрохлорида также используют неводное титрование в среде безводной уксусной кислоты в присутствии ацетата ртути (II) или в среде муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. Титрантом служит 0,1М раствор хлорной кислоты, точку эквивалентности  устанавливают визуально (в качестве индикатора используют кристаллический фиолетовый) или потенциометрически [1,2]:

 

 

Для количественного определения прокаина в лекарственных формах используют спектрофотометрический метод. Определение проводят в максимумах светопоглощения при 298 нм (растворитель – вода очищенная) или при 290 нм (растворитель – 0,001М раствор хлороводородной кислоты). Разработаны также методики фотоколориметрического определения, основанные на реакции образования азокрасителя или гидроксамовой пробы [1,2].

 

1.4 Фармакологическое действие, применение в медицине и хранение

лекарственных препаратов новокаина гидрохлорида

 

Новокаина гидрохлорид – местноанестезирующий лекарственный препарат. Местноанестезирующее действие прокаина связано с его влиянием на процесс генерации возбуждения и способностью блокировать проведение импульса по нервным волокнам. Являясь слабым основанием, блокирует Na+- каналы, препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам. Изменяет потенциал действия в мембранах нервных клеток без выраженного влияния на потенциал покоя. Подавляет проведение не только болевых, но и импульсов другой модальности [10,11,12].

При всасывании и непосредственном сосудистом введении в ток крови снижает возбудимость периферических холинергических систем, уменьшает образование и высвобождение ацетилхолина из преганглионарных окончаний (обладает некоторым ганглиоблокирующим действием), устраняет спазм гладкой мускулатуры, уменьшает возбудимость миокарда и моторных зон коры головного мозга.

При внутривенном введении оказывает анальгезирующее, противошоковое, гипотензивное и антиаритмическое действие (увеличивает эффективный рефрактерный период, снижает возбудимость, автоматизм и проводимость), в больших дозах может нарушать нервно-мышечную проводимость. Устраняет нисходящие тормозные влияния ретикулярной формации ствола мозга. Угнетает полисинаптические рефлексы. В больших дозах может вызывать судороги. Обладает короткой анестезирующей активностью (продолжительность инфильтрационной анестезии составляет 0,5-1 ч).

При внутримышечном введении эффективен у пожилых пациентов на ранних стадиях заболеваний, связанных с функциональными нарушениями центральной нервной системы (артериальная гипертензия, спазмы коронарных сосудов и сосудов мозга и др.). Помимо этого, при всасывании и непосредственном введении в ток крови прокаин оказывает общее влияние на организм [14,15].

В организме прокаин подвергается полной системной абсорбции. Степень абсорбции зависит от места и пути введения (особенно от васкуляризации и скорости кровотока в области введения) и итоговой дозы (количества и концентрации). Быстро гидролизуется эстеразами плазмы и печени с образованием 2-х основных фармакологически активных метаболитов: диэтиламиноэтанола (обладает умеренным сосудорасширяющим действием) и ПАБК (является конкурентным антагонистом сульфаниламидных химиотерапевтических лекарственных средств и может ослабить их противомикробное действие). T1/2 — 30-50 с, в неонатальном периоде — 54-114 с. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в неизмененном виде выводится не более 2 %.

Длительное время прокаин являлся местным анестетиком, применявшимся в хирургической практике. По сравнению с современными местными анестетиками (лидокаином, бупивакаином и др.) обладает менее сильной анестезирующей активностью. Однако в связи с относительно малой токсичностью, большой терапевтической широтой и дополнительными ценными фармакологическими свойствами, позволяющими использовать его в различных областях медицины, он до сих пор имеет широкое применение [11,12].

Прокаин широко используется для местной анестезии. Кроме того, назначают его для лечения блокад. Иногда препарат используется также для внутрикостной анестезии. При местной анестезии концентрация растворов прокаина гидрохлорида и их количество зависят от характера оперативного вмешательства, способа применения, состояния и возраста больного. Прокаин иногда используют для анестезии слизистых оболочек в оториноларингологии.

Препарат рекомендуется также для лечения различных заболеваний. Внутрикожные инъекции 0,25-0,5% раствора рекомендуются для циркуляторной и паравертебральной блокады при экземах, нейродерматите, радикулите и др. Внутривенно и внутрь прокаин принимают при токсикозах беременных с гипертоническим синдромом, спазмах кровеносных сосудов, фантомных болях, язвенной болезни  желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифическом язвенном колите, зуде, нейродерматите, экземе, тошноте и т.д. В связи со способностью препарата уменьшить возбудимость сердечной мышцы его применяют при мерцательной аритмии [11,12].

Суппозитории с прокаином назначают как местноанестезирующее и спазмолитическое средство при спазмах гладкой мускулатуры кишечника, при геморрое. Препарат в виде 5-10% растворов применяют, используя метод электрофореза. Прокаин входит в состав комплексного препарата «Меновазин», а также в состав препарата «Сульфокамфокаин».

 

Режим дозирования

Для инфильтрационной анестезии   по 350—600 мг 0,25-0,5 % растворы; для анестезии по методу Вишневского (тугая ползучая инфильтрация) — 0,125-0,25 % растворы; для проводниковой анестезии — 1-2 % растворы (до 25 мл); для эпидуральной — 2 % раствор (20-25 мл); для спинальной — 5 % раствор (2-3 мл); для терминальной анестезии (в оториноларингологии) — 10-20 % раствор. Для уменьшения всасывания и удлинения действия при местной анестезии, дополнительно вводят 0,1 % раствор эпинефрина гидрохлорида — по 1 капле на 2-5-10 мл раствора прокаина.

При паранефральной блокаде (по А. В. Вишневскому) в околопочечную клетчатку вводят 50-80 мл 0,5 % раствора или 100—150 мл 0,25 % раствора, а при вагосимпатической блокаде — 30-100 мл 0,25 % раствора. 10 % раствор применяют также для электрофоретического введения.

Высшие дозы для инфильтрационной анестезии для взрослых: первая разовая доза в начале операции — не выше 1 г 0,25 % раствора (500 мл) и 0,75 г 0,5 % раствора (150 мл). Максимальная доза для применения у детей до 15 мг/кг.

Ректально. Предварительно освободив свечу от контурной упаковки при помощи ножниц (разрезав упаковку по контуру свечи), вводят её глубоко в задний проход (после очистительной клизмы или самопроизвольного освобождения кишечника) 1-2 раза в день.

 

Побочные действия

Препарат обычно хорошо переносится, однако он может вызывать побочные явления [11,12]:

• Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, слабость, двигательное беспокойство, потеря сознания, судороги, тризм, тремор, зрительные и слуховые нарушения, нистагм, синдром конского хвоста (паралич ног, парестезии), паралич дыхательных мышц, блок моторный и чувствительный, респираторный паралич чаще развивается при субарахноидальной анестезии.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение артериального давления, периферическая вазодилатация, коллапс, брадикардия, аритмии, боль в грудной клетке.

• Со стороны мочевыделительной системы: непроизвольное мочеиспускание.

• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, непроизвольная дефекация.

• Со стороны крови: метгемоглобинемия.

• Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, анафилактические реакции (в том числе анафилактический шок), крапивница (на коже и слизистых оболочках).

• Прочие: возвращение боли, стойкая анестезия, гипотермия, импотенция; при анестезии в стоматологии: нечувствительность и парестезии губ и языка, удлинение анестезии.

 

Передозировка

Передозировка лекарственными средствами, содержащими прокаин сопровождается следующими симптомами: бледность кожных покровов и слизистых оболочек, головокружение, тошнота, рвота, «холодный» пот, учащение дыхания, тахикардия, снижение артериального давления, вплоть до коллапса, апноэ, метгемоглобинемия. Действие на центральную нервную систему проявляется  чувством страха, галлюцинациями, судорогами, двигательным возбуждением [10,11,12].