Тромбоз глубоких вен нижней конечности

 

Гемостаз: концепция непрерывного функционирования системы        

 Допускается,  что система гемостаза функционирует  в организме постоянно, поскольку  кровеносные сосуды постоянно  подвергаются "физиологической"  травматизации вследствие растяжения или компрессии тканей, ушибов, колебаний внутрисосудистого давления и других причин. Согласно этой концепции, в организме непрерывно происходит ограниченное взаимодействие основных компонентов системы гемостаза, включая образование и растворение фибрина. Это способствует восстановлению кровеносных сосудов, подвергающихся "физиологической" травматизации, и, вместе с тем, обеспечивает поддержание нормальной проницаемости и проходимости кровеносных сосудов. [15, 13] 

 

Белый и красный тромбы — не альтернативы, а стадии или относительно различные варианты протекания единого процесса тромбообразования. Красный тромб — результат крайнего преобладания коагуляции над агглютинацией, образуемый при быстром свёртывании и медленном кровотоке, например, при стазе или в лигированном сосуде, когда нет поступления новых тромбоцитов. Остальные случаи приводят к появлению слоистых смешанных тромбов, имеющих «белую» головку. Гиалиновыми тромбами называются капиллярные слепки, образованные из фибрина и остатков тромбоцитов, а иногда — и частично гемолизированных эритроцитов. Они присутствуют при ряде состояний, сопровождаемых внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов и фибринообразованием (гемолитико-уремический синдром, тромбогенная тромбоцитопеническая пурпура ДВС-синдром). [6]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ключевые  вещества и механизмы системы  тромбообразования и фибринолиза.

Ключевой фермент  тромбогенеза и эффектор системной  и локальной регуляции тромбообразования - это тромбин. Тромбин является катализатором конечных этапов тромбоза (превращение фибрина в перекрестно-связанный фибрин и активация фактора XIII свертывания крови). Активированный тромбином фактор XIII стабилизирует сгусток фибрина.

Тромбин представляет собой высокоспецифичную сывороточную протеазу, обладающую биологической активностью, не связанной со свойствами тромбина как фермента. Так, относительно моноцитов и нейтрофилов тромбин выступает в качестве хемоаттрактанта и соответственно индуктора воспаления. Биологический смысл наличия у тромбина хемоаттрактивных свойств заключается в запуске воспаления через интенсивный тромбогенез в зоне первичной альтерации. Воспаление в данном контексте мы рассматриваем как защитно-патогенную системную реакцию, готовящую условия для последующего замещения дефектов тканей и органов через клеточную  пролиферацию и ангиогенез. В этой связи становится ясной биологическая  целесообразность свойства тромбина стимулировать клеточную пролиферацию и ангиогенез.

Прямое повреждение  сосудистой стенки всегда вызывает действие механизмов тромбогенеза. Тромбообразование, особенно в микрососудах, может начинаться и без первичной альтерации тканей и эндотелия. При этом распространенный тромбогенез в микрососудах может быть элементом воспалительной реакции. Тромбогенез без первичной альтерации тканей и эндотелиальных клеток индуцируют:

♦ падение тромборезистентности сосудов;

♦ рост высвобождения  эндотелиоцитами индукторов тромбогенеза в результате защитных и одновременно патогенных сдвигов в системах регуляции организменного и местного уровня;

♦ замедление тока крови и ее патологически высокая  вязкость.

Известно, что  фактор некроза опухолей (ФНО), чья  концентрация в крови столь значительно возрастает при воспалительной реакции, сепсисе, септическом шоке и в ответ на острую циркуляторную гипоксию, вызывает образование и высвобождение эндотелием тканевого тромбопластина и фактора активации тромбоцитов. Кроме того, при этом ФНО снижает образование тромбомодулина и активность других антикоагулянтных систем. Все это резко повышает тромбогенную активность эндотелиоцитов. При состояниях, которые во многом характеризует патологически интенсивное высвобождение ФНО, возникают выраженные нарушения периферического кровообращения вплоть до стаза в микрососудах.

Вторичная альтерация при воспалении обуславливает недостаток структурно-функциональных единиц в органах-эффекторах функций. Через распространенный и не имеющий защитно-приспособительного значения тромбоз микрососудов развиваются осложнения тяжелой раневой, травматической болезни, воспалительной реакции, сепсиса, септического и военно-травматического шока.

Тромбин, играя  роль ключевого фермента тромбогенеза, одновременно представляет собой индуктор активации молекулярных систем тромборезистентности эндотелия. Так, тромбин не только активирует факторы свертывания V и VIII, но и взаимодействует с белком наружной клеточной поверхности эндотелиоцитов - тромбомодулином, что ведет к резкой активации протеина С. Этот белок, перешедший в активированное состояние, инактивирует факторы свертывания V и VIII, что ограничивает образование фибрина. Связывание тромбомодулином тромбина лишает тромбин  способности превращать фибриноген в нерастворимый фибрин и блокирует реакцию активации тромбоцитов, а значит и тромбообразование.

Протеин С - это  естественный антикоагулянт, представляющий собой протеолитический фермент, синтез которого в печени проходит с участием витамина К. Свойствами антикоагулянта белок С обладает лишь в  активированной форме. Так как тромбомодулин, участвующий в активации белка С, находится на поверхности только интактных эндотелиоцитов, то в поврежденном участке сосудистой стенки нет тромбомодулина и нет активной формы белка С. В результате в месте повреждения эндотелия и стенки сосуда свертывание крови и тромбогенез не испытывают ограничений. На поверхности прилежащих к локусу альтерации сосудистой стенки неповрежденных эндотелиальных клеток тромбомодулин есть, что ограничивает тромбообразование местом первичного повреждения стенки сосуда. Приобретенный дефицит белка С (табл. 8.1) может быть причиной распространенного тромбоза и тромбоэмболии. [10]

                      

 

Некоторые из ингибиторов  протеаз вовлечены в регуляцию  активности тромбина, циркулирующего с кровью. Наиболее мощный из известных естественных антикоагулянтов такого рода - это антитромбин III, чье сродство к тромбину усиливает гепарин.

Сосудистая  стенка представляет собой не просто локус тромбообразования. Это эффектор систем регуляции тромбогенеза, самым  непосредственным образом влияющий на скорость и распространенность тромбоза. Кроме того, сосудистая стенка во многом определяет коагуляционную и фибринолитическую активность крови и уровень активации кровяных  пластинок. В эндотелии, гладкомышечных и адвентициальных клетках сосудистой стенки происходит образование широкого спектра биоактивных  веществ и цитокинов активирующих и тормозящих все этапы свертывания крови, фибринолиза, адгезии и агрегации тромбоцитов. Кроме того, эндотелиоциты обладают свойством активировать и инактивировать плазменные про- и антикоагулянты на своей поверхности, обращенной в просвет сосуда. [10]

При незатрудненном токе крови в просвете патологически не измененных сосудов в физиологических условиях эндотелиоциты непрерывно высвобождают в кровь тромбогенные и атромбогенные вещества. К наиболее изученным из тромбогенных веществ относят тканевой тромбопластин, фибронектин, фактор Виллебранда, тромбоксан А, фактор активации тромбоцитов. Одни из этих веществ вызывают тромбиногенез и образование фибрина, другие - адгезию и активацию тромбоцитов.

 Эндотелиоциты и в меньшей степени другие клетки сосудистой стенки образуют и высвобождают ряд факторов, которые тормозят свертывание крови, активируют фибринолиз, тормозят агрегацию и адгезию тромбоцитов к эндотелию и субэндотелиальному слою сосудистой стенки. Эти биоактивные вещества формируют атромбогенный потенциал сосудов, препятствуя избыточному  образованию фибрина на эндотелиальной поверхности и блокируя излишнее тромбообразование вследствие повреждения сосудистой стенки.

К факторам, противодействующим свертыванию крови, относят белки С и S. Агрегацию тромбоцитов тормозят простациклин, фактор релаксации эндотелия, оксид азота. Некоторые из протеогликанов также тормозят агрегацию тромбоцитов и их адгезию к эндотелию и субэндотелию. Модуляция под влиянием системных и локальных регуляторных влияний экспрессии всего спектра биоактивных веществ, формирующих атромбогенный потенциал сосудов, лежит в основе изменения их тромборезистентности как причины формирования патогенных предпосылок тромбогенеза.

 Тромборезистентность сосудистой стенки (Петрищев Н.Н.) - это ее свойство ограничивать процесс тромбообразования зоной повреждения или в месте локального возрастания тромбогенного потенциала; одна из причин местного роста тромбогенного потенциала - локальное падение тромборезистентности. Местное падение тромборезистентности может быть следствием системной и (или) локальной дизрегуляции баланса между тромбогенными и атромбогенными свойствами сосудистой стенки. Активация местных противосвертывающих, антиадгезивных и антиагрегационных механизмов при повреждении ранее интактных сосудов ограничивает  распространение тромбоза, не препятствуя гемостазу. [10]

 Различия  в тромбогенном потенциале артерий  (артериол) и вен (венул) нельзя  объяснить только разными скоростями  кровотока в их просвете. Не исключено, что венозная стенка, лишенная опиоидных рецепторов, изолирована от местных и системных влияний опиоидергических стресслимитирующих систем. В результате адренергическая нейрогуморальная стимуляция, как компонент патологической стрессорной реакции, присущей болезням и патологическим состояниям, стимулирует образование и высвобождение эндотелиоцитами тромбогенных факторов, и тромбопластина в частности. В этой связи длительную патогенную боль можно рассматривать как фактор венозного тромбоза через патогенную стрессорную адренергическую нейрогуморальную стимуляцию сосудистой стенки и эндотелия венозных сосудов. Ряд болезней и патологических состояний связаны с особо высоким  риском тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии  легочной артерии (табл. 8.2). Патогенный рост давления в тканях нижних конечностей, окружающих глубокие вены, предрасполагает к развитию их тромбоза. Этот рост  вызывается отеком после ранений и травм, к нему ведет транспортная и лечебная иммобилизация после огнестрельных и других переломов костей нижних конечностей. Замедление кровотока, нарушения текучести крови и циркуляторная гипоксия как следствия застойной сердечной недостаточности, военно-травматического и гиповолемического шока, а также в результате  обезвоживания, могут индуцировать тромбогенез в глубоких венах нижних конечностей. [10]

 

При этом причинами  начала тромбообразования выступают  не только падение объемной скорости кровотока и патологически высокая вязкость крови, но и снижение тромборезистентности эндотелия и рост его тромбогенности под влиянием адренергической стрессорной стимуляции сосудистой стенки и роста содержания в циркулирующей крови цитокинов (ФНО и др.).

 

 

 

 

 

 

 

Механизм  тромбообразования

Процес тромбообразования условно можно разделить на три фазы: фазу адгезии, агрегации и агглютинации тромбоцитов (клеточная фаза), фазу коагуляции (плазматическая фаза свертывания) и фазу ретракции и уплотнения сгустка. [16]

Физико-химическая сущность клеточной  фазы (первичный гемостаз) заключается в изменении электрического потенциала сосудистой стенки, заряда тромбоцитов и других клеток крови, повышении адгезивно-агрегационной способности тромбоцитов, вызывающих их оседание на поврежденной поверхности внутренней оболочки сосудов (адгезия) и "прилипание" друг к другу (агрегация). Тромбоциты адгезируют (прилипают) к поврежденной поверхности сосуда и агглютинируют (склеиваются) между собой, образуя «тромбоцитарную пробку».

С момента распада тромбоцитов  и выхода тромбоцитарных факторов свертывания крови в окружающую среду начинается следующий этап тромбоза — плазматическая фаза (фаза коагуляции крови). Физико-химическая и биохимическая сущность этой фазы заключается в нескольких последовательных превращениях по типу проэнзим — энзим. Некоторые из этих превращений имеют истинную ферментативную природу. [13,16]

На первом этапе фазы коагуляции крови происходит активация протромбопластина  ткани и крови с переводом  их в активный внешний и внутренний тромбопластин. Внешний тромбопластин  образуется при взаимодействии тканевых и плазменных компонентов системы свертывания крови. Кровяной, или внутренний тром-бопластин (фактор 3 тромбоцитов) образуется из тромбоцитного протромбопластина при взаимодействии факторов свертывания плазмы. Время образования тканевого тромбопластина составляет несколько секунд, в то время как для образования кровяного тром-бопластина требуются минуты.

На втором этапе образуется активный тромбин. Под действием протеолитического  фермента тромбопластина происходит отщепление пептидов с обоих концов белковой молекулы протромбина с образованием тромбина (молекулярная масса 61000) — высокоспецифического протеолитического фермента. [13,16]

На третьем этапе под влиянием тромбина осуществялется превращение  фибриногена в фибрин с образованием сгустка. В ходе первой реакции превращения от молекулы фибриногена (гликопро-теид с молекулярной массой 340000) отщепляются два или четыре отрицательно заряженных пептида А и В. Вторая реакция представляет собой процесс полимеризации образовавшегося фибрина-мономера в крупные молекулы фибрина с молекулярной массой 5000000. В последующем межмолекулярные водородные связи в фибрине-полимере становятся еще более прочными под действием фибринстабилизирующего фактора плазмы крови. В норме этот фактор неактивен, однако под действием тромбоцина и ионов кальция активируется.

Фибрин в виде рыхло или компактно  лежащих нитей представляет собой  основную массу тромба. В ячейках  образованной сети располагаются клетки крови (агрегированные тромбоциты, скопления  лейкоцитов и эритроцитов). [13,16]

На заключительном этапе свертывания  крови под действием тромбостенина (ретрактозима), который выделяется из интактных тромбоцитов, наступает  сокращение (по типу сокращения миозина) фибриновых волокон и волоконец, обнаруженных в тромбоцитах с помощью электронного микроскопа. Происходит сжатие (ретракция) и уплотнение сгустка.

Ретракция — это лабильный процесс, нарушающийся при воздействии на тромбоциты химических (соли ртути, кобальта, меди, фтора, формальдегид, эфир, хлороформ) и физических (нагревание свыше 57°С, замораживание, воздействие ультразвука) факторов. При этом наблюдается полное подавление ретракции. [13,16]