Тромбоз глубоких вен нижней конечности

Введение

В современной  врачебной практике тромбоз глубоких вен нижних конечностей является часто встречающимся и очень  опасным заболеванием. Данное заболевание  может является как осложнением  целого ряда других болезней, так и  самостоятельным, прогрессирующим заболеванием. Не стоит забывать, что именно тромбоз глубоких вен нижних конечностей может являться причиной тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей (ТЭЛА). ТЭЛА является третьей причиной смертности в мире после ИБС и инсульта. Именно по этой причине не стоит недооценивать серьезность проблемы тромбоза глубоких вен.

В данной работе будут освещены основные моменты  патогенеза тромбообразования и работы системы фибринолиза, а также - связанные с тромбозом глубоких вен нижних конечностей.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Основная  часть

Основные понятия.

Тромбоз – прижизненное образование на внутренней поверхности стенки сосуда или в полостях сердца конгломератов из составных частей крови. [14] 

Следует отличать внутрисосудистое свертывание крови  от тромбоза (тромбообразования, тромбогенеза). Результат внутрисосудистого  свертывания - образование рыхлых сгустков фибрина, не фиксирующихся на  сосудистой стенке. Тромбогенез завершается формированием на стенке сосуда в месте повреждения плотных конгломератов из составных частей крови, прочно спаянных с сосудистой стенкой. [14]

Время от начала внутрисосудистого свертывания  до образования на стенке сосуда плотного сгустка (тромба) составляет около шести  часов. Свертывание крови как  защитная реакция, направленная на сохранение целостности сосудистого русла, во многом представляет собой результат взаимодействий между (1) эндотелиоцитами сосудистого русла, (2) плазменными факторами свертывания, (3) тромбоцитами. Патологические сдвиги в одном из этих трех эффекторов систем регуляции свертывания крови могут служить пусковым механизмом тромбогенеза. [10]

Тромбообразование является основным механизмом системы  гемостаза. Под системой гемостаза понимают совокупность компонентов кровеносных сосудов, крови и их взаимодействий, которая обеспечивает поддержание целостности кровеносных сосудов, жидкое состояние крови внутри сосудов и остановку кровотечения при повреждении сосуда. [15]

Механизмы гемостаза  запускаются при повреждении  эндотелия (травмы, операции, другие патологические процессы), когда кровь вступает в контакт с соединительной тканью субэндотелиального слоя. 

 

Выделяют два  типа гемостаза: первичный и вторичный, а как следствие и два типа тромбов: первичный (белый, тромбоцитарный) и вторичный (красный, тромбоцитарно-эритроцитарный).

Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз состоит в образовании  в месте повреждения тромбоцитарного  тромба. Этот процесс начинается в  первые секунды после повреждения  и играет ведущую роль в остановке  кровотечения из капилляров, мелких артериол и венул.

Коагуляционный (вторичный) гемостаз , или свертывание  крови, протекает в течение нескольких минут и представляет собой каскад реакций между плазменными белками , заканчивающийся образованием нитей  фибрина . Благодаря этому останавливается  кровотечение из крупных сосудов и предотвращается их возобновление через несколько часов или суток. 

Сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз тесно  связаны друг с другом. Так, активированные тромбоциты ускоряют процесс свертывания, а продукты свертывания (например, тромбин ) активируют тромбоциты. [15, 13]

 

Гемостаз: общая схема   

По общепринятым представлениям остановка кровотечения (гемостаз) при повреждении сосуда происходит прежде всего за счет сокращения (спазма) сосуда, которое является следствием рефлекторной стимуляции гладких мышц сосуда со стороны симпатической нервной системы и действия сосудосуживающих веществ , в частности, серотонина, секретируемого тромбоцитами, и тромбоксана А2, синтезируемого активированными тромбоцитами . Спазм сосуда ограничивает первоначальную потерю крови из раны и благоприятствует местному накоплению гемостатических веществ.

Одновременно  начинается взаимодействие крови со структурами поврежденного сосуда, что приводит сначала к образованию  тромбоцитного агрегата в зоне дефекта сосуда, а затем к образованию сгустка крови на основе тромбоцитного агрегата. [15, 13]

 

В сложном процессе остановки кровотечения условно  выделяют 2 этапа:

1) первичный  (временный) гемостаз и

2) вторичный (окончательный) гемостаз.       

 

 
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

 Под сосудисто-тромбоцитарным (первичным) гемостазом понимают  прекращение или уменьшение кровопотери  за счет сокращения (спазма) травмированного  сосуда и образования тромбоцитного  агрегата ("тромбоцитной пробки", " первичной гемостатической пробки") в зоне повреждения сосуда. Данные реакции в совокупности обеспечивают полную остановку кровотечения из капилляров и венул , но кровопотеря из вен , артериол и артерий прекращается лишь частично. Это обусловлено тем, что кровь в них движется под относительно высоким давлением, и поэтому рыхлая структура тромбоцитного агрегата не образует непроницаемую преграду для истечения. Первичный гемостаз называют иногда также временным, имея в виду, что реакции, охватываемые этим термином, могут обеспечить остановку кровотечения, но не всегда и не полностью. Кроме того, цепь гемостатических реакций не заканчивается образованием "тромбоцитной пробки". То есть, первичный гемостаз является лишь первым этапом в остановке кровотечения. Этот процесс начинается в первые секунды после повреждения и играет ведущую роль в остановке кровотечения из капилляров, мелких артериол и венул.

Три важнейших этапа сосудисто-тромбоцитарного  гемостаза:

- адгезия тромбоцитов,

- активация и дегрануляция тромбоцитов,

- агрегация тромбоцитов.

Нарушения на любом из этих этапов могут привести к кровоточивости. [15, 13]

Адгезия тромбоцитов - это прилипание тромбоцитов к компонентам субэндотелия (в частности, к коллагену).

Адгезия тромбоцитов осуществляется путем связывания гликопротеинов Ib мембран тромбоцитов с коллагеном при посредстве комплекса фактора свертывания VIII.

Описаны врожденные формы кровоточивости, обусловленные нарушениями адгезии тромбоцитов. Они отмечаются при дефиците гликопротеина Ib мембран тромбоцитов ( болезнь Бернара-Сулье), недоразвитии субэндотелия ( болезнь Рандю-Ослера) и дефиците одного из компонентов комплекса фактора VIII, а именно, фактора Виллебранда ( болезнь Виллебранда).

Адгезия тромбоцитов к  волокнам коллагена происходит в  первые секунды после повреждения благодаря наличию на тромбоцитах рецепторов к коллагену - гликопротеида Ia/IIa , относящегося к семейству интегринов . Стабилизация образовавшегося соединения фактором фон Виллебранда не позволяет току крови смывать тромбоциты. Фактор фон Виллебранда образует связь между субэндотелиальными волокнами коллагена и другим рецептором тромбоцитов - гликопротеидом Ib/IX . В результате адгезии тромбоциты активируются и выбрасывают ряд активных веществ - как заранее запасенных в их гранулах (дегрануляция), так и образующихся при активации. [15] 
Активация и дегрануляция тромбоцитов.   При перерезке или разрыве сосуда становится возможным контакт тромбоцитов с субэндотелиальными структурами стенки сосуда ( коллаген, микрофибриллы ), способными активировать тромбоциты. Активация тромбоцитов приводит к изменению дисковидной формы тромбоцитов на сферическую, образованию у них отростков ( псевдоподий тромбоцитов ) и адгезии тромбоцитов к субэндотелиальным структурам, в частности к коллагену. 

Результатом активации являются также начальная агрегация тромбоцитов и высвобождение из них ряда веществ, служащих сильными стимуляторами тромбоцитов (АДФ, серотонин, адреналин, нестабильные простагландины, тромбоксан А2, тромбоцитоактивирующий фактор ).

Активация и дегрануляция тромбоцитов, как и других клеток, регулируется системами вторых посредников и изменением внутриклеточной концентрации Са²⁺. Адреналин, коллаген и тромбин , связываясь с мембранными рецепторами, активируют два мембранных фермента - фосфолипазу С и фосфолипазу A2 . Эти ферменты катализируют расщепление двух мембранных фосфолипидов, фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата и лецитина , с образованием арахидоновой кислоты . Сначала небольшое количество арахидоновой кислоты превращается в тромбоксан A2 , который, в свою очередь, активирует фосфолипазу С . Образование тромбоксана A2 из арахидоновой кислоты катализируется циклооксигеназой. 

Некоторые препараты (в частности, аспирин и другие НПВС ) ингибируют этот фермент; этим объясняется, с одной  стороны, их применение в качестве антиагрегантов, с другой - такой побочный эффект, как кровотечения. 

После активации тромбоцитов  происходит их дегрануляция. 

В лизосомах содержатся эндогликозидазы  и гепариназа , в плотных гранулах - Са²⁺ , серотонин и АДФ , а в альфа-гранулах - фактор фон Виллебранда , фибронектин , тромбоспондин , тромбоцитарный фактор роста , тромбоцитарный фактор 4 и другие белки. [15, 13]

В результате связывания АДФ  с пуриновым рецептором меняется конформация гликопротеида Ilb/IIIa , который  превращается в рецептор фибриногена , с помощью которого соседние тромбоциты связываются друг с другом. 

Тромбоцитарный фактор роста  стимулирует пролиферацию и миграцию фибробластов и гладкомышечных клеток, что необходимо для восстановления сосудистой стенки. [15, 13] 

 
             Вторичный гемостаз.

В процессе вторичного гемостаза на основе тромбоцитного агрегата формируется сгусток крови, который на завершающей стадии гемостаза подвергается сжатию (ретракция сгустка крови). Таким образом, первичная или временная гемостатическая пробка, представляющая собой рыхлый тромбоцитный агрегат, превращается во вторичную или окончательную гемостатическую пробку, в которой тромбоцитный агрегат консолидируется фибрином и подвергается дополнительному уплотнению в процессе спонтанного сокращения сгустка крови. Вторичный или окончательный гемостаз обеспечивает полную остановку кровотечения из вен, артериол и артерий.

Вторичный гемостаз протекает в течение нескольких минут и представляет собой каскад реакций между плазменными белками, заканчивающийся образованием нитей фибрина. Благодаря этому останавливается кровотечение из крупных сосудов и предотвращается их возобновление через несколько часов или суток. Одновременно с образованием тромбоцитарного тромба активируются факторы свертывания и запускается коагуляционный гемостаз. [15, 13]

Процесс свертывания  можно разделить на несколько  реакций, которые завершаются образованием тромбина в количестве, достаточном  для превращения части фибриногена  в фибрин. [15, 13]

Каждая из этих реакций представляет собой образование активной протеазы из ее предшественника путем протеолиза; все они идут на фосфолипидных мембранах, требуют присутствия Са²⁺ и кофакторов.

В реакциях внутреннего механизма свертывания на обнажившихся субэндотелиальных коллагеновых волокнах образуется комплекс из трех белков - фактора XII ( фактор Хагемана ), высокомолекулярного кининогена и прекалликреина . После связывания с высокомолекулярным кининогеном фактор XII медленно превращается в активную протеазу ( фактор XIIа ), которая, в свою очередь, превращает прекалликреин в калликреин , а фактор XI в активную форму ( фактор ХIа ).

Калликреин  ускоряет превращение фактора XII в  ХIIа, а фактор ХIа участвует в  последующих реакциях свертывания.

Все эти взаимодействия хорошо изучены in vitro, однако могут существовать и иные механизмы активации фактора XI, так как у больных с дефицитом фактора XII , дефицитом высокомолекулярного кининогена и дефицитом прекалликреина гемостаз внешне нормален и кровоточивости нет.

В реакциях  внешнего механизма свертывания крови происходит превращение фактора VII в активную протеазу. При этом образуется комплекс, состоящий из фактора VII, Са²⁺ и тканевого фактора (липопротеида, который имеется во всех клеточных мембранах и обнажается после повреждения клетки).

Предполагается, что внешний механизм свертывания  постоянно активен и обеспечивает фоновое свертывание крови.

В реакциях общего пути протеазы, образовавшиеся в предыдущих реакциях, активируют фактор X .

Первый способ состоит в образовании на фосфолипидных мембранах комплекса фактора VIII , фактора IX и фактора X с участием Са²⁺. Входящий в состав этого комплекса фактор IX активируется фактором ХIа , образовавшимся в реакции 1, и превращается в фактор IХа . Затем фактор IХа в комплексе с фактором VIII активирует фактор X.

Второй способ состоит в прямой активации факторов IX и X фактором VIIa.

Активация факторов IX и X обеспечивает важную связь между  внешним и внутренним механизмами  гемостаза. [15, 13]

Фактор Ха превращает протромбин в тромбин в присутствии фактора V , Са²⁺ и фосфолипидов . Хотя эта реакция может идти на любой (даже искусственной) фосфолипидной матрице, она протекает в несколько тысяч раз быстрее на поверхности активированных тромбоцитов.

Образующийся  тромбин участвует сразу в  нескольких процессах. Хотя его основная роль - превращение фибриногена в фибрин , он активирует также факторы V, VIII и XIII и, кроме того, стимулирует активацию и дегрануляцию тромбоцитов . После отщепления фибринопептида A и фибринопептида В от альфа- и бета-цепей фибриногена образуются фибрин-мономеры, которые полимеризуются в нити фибрина . Затем фактор ХIIIа (трансглутаминаза ) образует между нитями фибрина поперечные сшивки, тем самым стабилизируя их.

Для действия фактора VII , фактора IX , фактора X и протромбина (фактор II) требуется Са²⁺. Кроме того, при синтезе всех этих белков в печени происходит присоединение второй карбоксильной группы (под действием витамин-К-зависимой гамма-глутамилкарбоксилазы) к некоторым остаткам глутаминовой кислоты с превращением ее в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту .

Ингибирование этой посттрансляционной модификации  лежит в основе действия непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К).

Есть предположение, что основную роль в запуске свертывания  играет активация фактора IX и фактора X комплексом тканевой фактор - фактор VIIa . После начала свертывания это взаимодействие блокируется ингибитором внешнего механизма свертывания , после чего дальнейшее образование тромбина зависит от внутреннего механизма и, в первую очередь, от фактора VIII и фактора IX . [15, 13]