Медицинская и биологическая физика по теме сердечные гликозиды

 

Поддерживающая доза компенсирует то количество препарата, которое подвергается элиминации. Поддерживающая доза подсчитывается по определенным формулам. Для дигитоксина поддерживающая доза равна 0, 05-0, 1 мг/сут, то есть необходимо назначить целую таблетку или ее половину в день. Согласно ВОЗ, существует три основных метода дигитализации (достижения дозы насыщения) :

 

1. Быстрая дигитализация.

 

При этом методе лечение назначают  с дозы насыщения, которая достигается  быстро, в течение первых 24-36 часов. Используют этот метод редко, только в условиях стационара, так как  существует опасность передозировки  препарата. Быстрая дигитализация используется у больных с тяжелой острой сердечной недостаточностью с большой осторожностью, так как у них снижена толерантность к сердечным гликозидам, поэтому препарат легко передозировать (строфантин назначают по 1/4 объема ампулы каждый час внутривенно медленно).

 

 

2. Умеренно быстрая дигитализация. Данный метод предусматривает применение средних доз с достижением эффекта через 2-5-7 дней. Препарат назначают дробно, постепенно подбирая дозу. Этот метод используется наиболее часто.

 

3. Медленная дигитализация.

 

При данном методе, лечение  больного начинают малыми дозами сердечных  гликозидов, практически равными  поддерживающей дозе. Этот способ можно  использовать и в амбулаторных условиях.

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СЕРДЕЧНЫХ  ГЛИКОЗИДОВ

 

Сердечные гликозиды являются, потенциально, одними из самых токсичных  препаратов. Они имеют исключительно  малый терапевтический индекс - токсическая  доза составляет 50-60% от терапевтической. У каждого четвертого больного, принимающего препараты сердечных гликозидов, отмечаются симптомы отравления. Причинами этого могут быть:

 

1) низкий терапевтический  индекс;

 

2) несоблюдение имеющихся  принципов использования сердечных  гликозидов; 3) комбинация с другими  препаратами :

 

- при использовании сердечных  гликозидов совместно с диуретиками  происходит потеря калия, способствующая  гипокалийгистии, что значительно снижает порог возбудимости кардиомиоцитов, и в результате возникает нарушение сердечного ритма (экстрасистолия);

 

- совместное применение  препаратов сердечных гликозидов  с глюкокортикоидами также ведет к потере калия с соответствующим нарушением ритма сердечных сокращений;

 

4) тяжелые поражения печени  и почек (места биотрансформации и экскреции гликозидов);

 

5) индивидуальная высокая  чувствительность больного к  сердечным гликозидам, особенно  при инфаркте миокарда.

 

Механизм развития интоксикаций сердечными гликозидами заключается  в том, что токсические концентрации сердечных гликозидов, существенно  снижая активность мембранной АТФ-азы, нарушают функцию калий-натриевого насоса. Ингибирование фермента приводит :

 

а) к нарушению возврата ионов калия в клетку, а также  к накоплению в ней ионов натрия, что способсвует повышению возбудимости клетки и развитию аритмий;

 

б) к увеличению входа и  нарушению выхода ионов кальция, что реализуется гиподиастолией, ведущей к уменьшению сердечного выброса.

 

Симптомы интоксикации делят  на:

 

I. Кардиальные симтомы интоксикации:

 

1. Брадикардия.

 

2. Атриовентрикулярные блокады  (частичная, полная, поперечная).

 

3. Экстрасистолия.

 

II. Внекардиальные (экстракардиальные) симптомы интоксикации:

 

1. Со стороны ЖКТ: снижение  аппетита, тошнота, рвота, боли  в животе. Это наиболее ранние  симптомы интоксикации со стороны  ЖКТ.

 

2. Неврологическая симптоматика (ее связывают с чрезмерной  брадикардией, возникающей при передозировке сердечных гликозидов) : адинамия, головокружение, слабость, головная боль, спутанность сознания, афазия, нарушение цветоощущения, галлюцинации, "дрожание предметов" при их рассматривании, падение остроты зрения.

МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ

 

При интоксикации сердечными гликозидами следует :

 

1. Немедленно отменить  препараты сердечных гликозидов  с одновременным назначением  активированного угля, промыванием  желудка, также следует назначить  солевые слабительные.

 

2. Временно отменить лекарственные  комбинации. Если состояние больного  тяжелое, использовать антиаритмические  средства. В условиях стационара  можно назначить (4-5%) раствор хлорида  калия, внутривенно, капельно, под  контролем ЭКГ.

 

3. Назначить больному дифенин - препарат, стимулирующий микросомальные ферменты печени и оказывающий хороший антиаритмический эффект. В настоящее время это один из лучших препаратов при желудочковой тахикардии, обусловленной дигиталисной интоксикацией. Лидокаин (ксикаин) при интоксикации сердечными гликозидами менее эффективен, чем дифенин. Иногда в целях борьбы с интоксикацией сердечными гликозидами используют бета - адреноблокаторы (например, анаприлин). Также можно назначить унитиол, являющийся донатором сульфгидрильных групп, растворы трилона Б, связывающего ионизированный кальций, а также специфические антитела к сердечным гликозидам. Последние в виде коммерческих препаратов (фрагментов моноклональных антител к сердечным гликозидам), являются, по сути, антидотами.

ПРОФИЛАКТИКА ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ

 

1. Соблюдение принципов  назначения сердечных гликозидов  и индивидуализация лечения больного.

 

2. Рациональная комбинация  сердечных гликозидов с другими  лекарственными средствами.

 

3. Постоянный контроль  ЭКГ (удлинение интервала PQ, появление  аритмий).

 

4. Диета, богатая калием (курага, изюм, бананы, печеный картофель); назначение препаратов калия : ПАНАНГИН (калия аспарагинат в сочетании с магния аспарагинатом),

 

"Гедеон Рихтер", Венгрия; АСПАРКАМ или КАЛИЯ ОРОТАТ.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

 

Различают абсолютные и относительные  противопоказания к применению сердечных  гликозидов. Абсолютным противопоказанием  является интоксикация сердечными гликозидами. Относительными противопоказаниями являются :

 

1) экстрасистолия;

 

2) атриовентрикулярные блокады;

 

3) гипокалиемия;

 

4) желудочковая пароксизмальная  тахикардия. Иногда положительный  инотропный эффект может определять  противопоказания к назначению  препаратов сердечных гликозидов - субаортальный и изолированный митральный стеноз при синусовом ритме.

НЕГЛИКОЗИДНЫЕ (НЕСТЕРОИДНЫЕ) НЕАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ  КАРДИОТОНИКИ

 

В связи с высокой токсичностью сердечных гликозидов, велся поиск  синтетических кардиотонических средств с большей широтой действия, эффективностью при разных видах сердечной недостаточности, наличием других положительных качеств. Таким образом, был создан ряд препаратов, удовлетворяющих этим усовиям - АМРИНОН и МИЛРИНОН.

 

Механизмы действия:

 

- ингибиция фосфодиэстеразы;

 

- увеличение концентрации  цАМФ;

 

- активация протеинкиназ;

 

- увеличение поступления  ионов кальция в клетку; - стимуляция  мышечного сокращения.

 

Первый синтетический  кардиотонический препарат нестероидной структуры АМРИНОН (Amrinone; амп. по 20 мл раствора, содержащего 100 мг действующего вещества). Препарат оказывает положительное инотропное действие, сосудорасширяющее действие, увеличивает сердечный выброс, снижает давление в системе легочной артерии, уменьшает периферическое сопротивление сосудов. Показание к применению:

 

- только для кратковременной  терапии острой застойной сердечной  недостаточности (в отделении  интенсивной терапии под контролем  гемодинамики).

 

Побочные эффекты: снижение АД, тахикардия, наджелудочковая и желудочковая аритмия, тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени.

 

Аналогичным по структуре  и действию является препарат МИЛРИНОН. Он активнее амринона и, по-видимому, не вызывает тромбоцитопению.

 

Алкалоиды, общая характеристика

 

Алкалоиды - это природные  азотсодержащие органические соединения основного характера, имеющие сложный  состав и обладающие сильным специфическим  действием. Большинство их относится  к соединениям с гетероциклическим  атомом азота в кольце, реже азот находится в боковой цепи. Синтезируются  преимущественно растениями.

 

В переводе термин "алкалоид" (от араб. "alkali" - щелочь и греч. "eidos" - подобный) означает щелочноподобный. Подобно щелочам, алкалоиды образуют с кислотами соли.

 

Распространение.

 

В растительном мире распределены неравномерно. В низших растениях их мало. Встречаются в семействе плауновых (плаун-баранец). У злаков и осоковых растений встречаются редко. Наиболее богаты алкалоидами растения семейств маковых, пасленовых, лилейных, мареновых, сельдерейных, амариллисовых, бобовых, лютиковых. В растениях алкалоиды находятся в клеточном соке в растворенном виде. Содержание колеблется от тысячных долей процента до нескольких процентов, а в коре хинного дерева от 15 до 20%.

 

У некоторых растений алкалоиды  содержатся во всех органах (красавка обыкновенная и кавказская), у большинства  они преобладают в каком-либо одном органе. Часто у одного растения в разных органах имеется различное число алкалоидов, некоторые органы могут быть безалкалоидными, например) мак опийный во всех органах, кроме семян, содержит алкалоиды. Обычно в растении встречается несколько алкалоидов: в опии, например, 26 алкалоидов, в корнях раувольфии - 35. Редко присутствует в растении один алкалоид.

 

Факторы, влияющие на накопление алкалоидов.

 

Обычно богаты алкалоидами  растения влажного тропического климата. Теплая погода способствует повышению  содержания в растениях алкалоидов, холодная - тормозит, а при заморозках алкалоиды в растении не накапливаются. Например, на Кавказе надземную часть  чемерицы после заморозков животные поедают без последующего отравления, а в Средней Азии после заморозков верблюды поедают анабазис. Содержание алкалоидов меняется даже в течение  суток. У лобелии одутлой количество их в ночное время на 40% больше, чем  в полдень (Г. К. Крейер). Надрезы коробочек опийного мака в вечерние часы дают больший выход опия и содержание в нем алкалоидов выше. Исследования В. С. Соколова показали преимущества сборов солянки Рихтера ранним утром и ночью. Небезразличен для содержания алкалоидов и высотный фактор.

 

Установлено, что для каждого  вида имеются свои оптимальные высоты. У крестовника плосколистного наибольшее количество алкалоидов накапливается  на высоте 1800-2000 м над уровнем  моря (крестовник встречается в горах  на высоте до 2500 м), после чего содержание алкалоидов снижается. Такое явление  наблюдается у хинного дерева, красавки, эфедры.

 

Важным фактором служат почвенные  условия. Например, солянка Рихтера, растущая на песках, дает около 1% алкалоидов, а выросшая на глинистой почве  содержит лишь их следы. У культивируемых растений отмечается повышение содержания алкалоидов при внесении азотсодержащих удобрений. Имеет значение и внутривидовая (индивидуальная) изменчивость. Наблюдается  значительная разница в содержании алкалоидов у растений одного вида, растущих в одинаковых условиях, зависящая  от индивидуальных свойств растений.

 

Колебания в содержании алкалоидов выявляются также при сушке и  хранении сырья. При замедленной  сушке нестойкие алкалоиды разлагаются. Содержание алкалоидов снижается также  при хранении сырья в сырых  помещениях.

 

Биологическая роль алкалоидов.

 

Окончательно не выяснена. С. Ю. Юнусов (1948) считает, что алкалоиды  при дыхании растений окисляются в пероксид, который переходит  в оксид алкалоида, а освобождающийся  при этом активированный кислород используется растением для дальнейшего фотосинтеза. Алкалоиды подземных частей, по-видимому, регулируют рост и обмен веществ.

 

Классификация.

 

В фармакогнозии принята  химическая классификация сырья, содержащего  алкалоиды, разработанная акад. А. П. Ореховым. В основу классификации  положено деление на группы в зависимости  от строения углеродного скелета. Из них некоторые группы встречаются  редко.

 

1. Алкалоиды с азотом  в боковой цепи - эфедрин из  различных видов эфедры, сферофизин из травы сферофизы солонцовой, колхицин и колхамин из клубнелуковиц безвременников.

 

 

 

2. Производные пирролидина  и пирролизидина (платифиллин, саррацин, сенецифилллин из крестовника плосколистного и ромболистного).

 

 

 

3. Производные пиридина  и пиперидина (анабазин, лобелин) из анабазиса безлистного и лобелии одутлой.

 

 

 

4. Алкалоиды с конденсированными  пирролидиновыми и пиперидиновыми кольцами (производные тропана) - гиосциамин, атропин, скополамин из красавки, белены, дурмана.

 

 

 

5. Производные хинолизидина (пахикарпин, термопсин) - софора толстоплодная, термопсис.

 

 

 

6. Производные хинолина - хинин из хинной коры, эхинопсин из плодов мордовника.

 

 

 

7. Производные изохинолина - сальсолин из солянки Рихтера, морфин и папаверин из коробочек мака, алкалоиды чистотела, барбариса, мачка желтого.

 

 

8. Производные индола - алкалоиды  спорыньи, барвинков, резерпин из  корня раувольфии, стрихнин из  семян чилибухи, катарантус розовый.

 

 

 

9. Производные пурина - кофеин  из листьев чая и семян колы.

 

 

 

10. Стероидные алкалоиды  - соласонин паслена дольчатого, алкалоиды чемерицы и др.

 

Физико-химические свойства.

 

В состав алкалоидов в основном входят углерод, водород, азот и кислород; алкалоиды кубышки дополнительно содержат серу.

 

Большинство алкалоидов, содержащих кислород - бесцветные, оптически активные, кристаллические или аморфные вещества со щелочной реакцией; некоторые алкалоиды  окрашены (например, алкалоид берберин из барбариса желтого цвета), без  запаха, горького вкуса. Бескислородные алкалоиды - летучие жидкости с неприятным запахом (например, алкалоид никотин  из табака, кониин из болиголова).