Медицинская и биологическая физика по теме сердечные гликозиды

Высшие дозы порошка из листьев наперстянки для взрослых: разовая 0,1 г, суточная 0,5 г.

Высшие дозы для детей: в возрасте от 6 мес – разовая 0,005 г, суточная 0,02 г; от 6 мес до 1 года – разовая 0,01 г, суточная 0,04 г; в возрасте 2 лет – разовая 0,02 г, суточная 0,08 г; 3–4 лет – разовая 0,03 г, суточная 0,12 г; 5–6 лет – разовая 0,04 г, суточная 0,16 г; 7–9 лет – разовая 0,05 г, суточная 0,2 г; 10–14 лет – разовая 0,05–0,075 г, суточная 0,2–0,3 г.

Выпускается препарат в виде порошка и таблеток, содержащих по 0,05 г порошка наперстянки. Сохраняют  порошок с предосторожностью  в маленьких, доверху заполненных, плотно укупоренных и залитых  парафином банках оранжевого стекла. На каждой банке указывают активность порошка (количество ЕД в 1 г).

Настой из листьев наперстянки:

Настой из листьев наперстянки (Infusum foliorum Digitalis) готовят из расчета 0,5–1 г листьев на 180 мл воды. Назначают взрослым по 1 столовой ложке 3–4 раза в день. Для детей готовят настой из 0,1–0,4 г на 100 мл; дают по 1 чайной – 1 десертной ложке 3–4 раза в де

 

Cердечные гликозиды - сложные безазотистые соединения растительной природы, обладающие избирательным воздействием на сердце, которое реализуется, главным образом, через выраженный кардиотонический эффект.

 

Препараты данной группы обладают определенным достоинством:

 

- они повышают работоспособность  миокарда, обеспечивая наиболее  экономную и, вместе с тем,  эффективную деятельность сердца.

 

Вследствие этого оправдано  применение этих средств для лечения больных с сердечной недостаточностью различной этиологии.

 

К растениям, содержащим сердечные  гликозиды (всего их, примерно 400), относят, прежде всего, разные виды наперстянки. Это растение получило свое название из-за цветков, которые схожи с  наперстком. Наперстянок, содержащих сердечные  гликозиды много, но к настоящему времени изучена химическая структура 13 сердечных гликозидов из 37 разновидностей наперстянки.

 

В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных  гликозидов, получаемых из следующих  растений этого рода:

 

- наперстянка пурпурная  (красная), Digitalis purpurea.

 

Сердечный гликозид - дигитоксин.

 

- наперстянка шерстистая, Digitalis lanata. Препараты сердечных гликозидов - дигоксин, целанид (изоланид, лантозид).

 

Кроме того, сердечные гликозиды  могут быть получены из других растений :

 

- из семян африканской  многолетней лианы, Strophanthus gratus и Strophanthus Kombe) получают строфантин (-G или -К соответственно);

 

- из ландыша майского (Convallaria majalis) получают препарат коргликон, содержащий конваллязид и конваллятоксин;

 

- из горицвета весеннего  (Adonis vernalis) получают препараты (адонизид, настой травы горицвета), в состав которых входит сумма гликозидов (цинарин, адонитоксин и др. )

 

История открытия сердечных  гликозидов связана с именем английского  ботаника, физиолога и практического  врача Withering, который впервые описал использование наперстянки для лечения больных с отеками.

 

Боткин называл наперстяночную траву "одним из ценнейших, имеющихся в распоряжении врача лекарственных средств".

 

В 1865 году Е.П. Пеликан впервые  описал действие строфанта на сердце. В 1983 году Н. А. Бубнов впервые обратил  внимание врачей на горицвет весенний.

 

В настоящее время чаще всего используют химически чистые, выделенные из растений препараты сердечных  гликозидов.

 

Все сердечные гликозиды  в химическом отношении родственны друг другу: это сложные органические соединения, молекула которых состоит  из несахаристой части (агликон или генин) и сахаров (гликон). Основой агликона является стероидная циклопентанпергидрофенантреновая структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом.

 

Гликон (сахаристая часть молекулы сердечных гликозидов) может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, L-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от одного до четырех.

 

Носителем характерного кардиотонического действия сердечных глюкозидов служит стероидный скелет агликона (генина), причем лактонное кольцо исполняет роль простетической группы (небелковая часть сложных белковых молекул).

 

Хотя сахаристый остаток (гликон) не обладает специфическим кардиотоническим действием, от него зависит растворимость сердечных гликозидов, их проницаемость через клеточную мембрану, сродство к белкам плазмы и тканей, а также степень активности и токсичности. Однако только целая молекула сердечных гликозидов вызывает четкий кардиотропный эффект.

 

Некоторые сердечные гликозиды  могут иметь один и тот же агликон, но остатки разных сахаров; другие - один и тот же сахар, но различные агликоны; отдельные сердечные гликозиды отличаются от других как сахаристой частью, так и агликоном.

 

Схожую структуру (циклопентанпергидрофенантреновую) имеют некоторые соединения, входящие в состав ядов жаб, змей (в странах Азии шкурки этих животных издавна использовали с лечебными целями).

 

При выборе сердечного гликозида  для терапевтического применения важное значение имеют не только его активность, но и быстрота наступления эффекта, а также продолжительность действия, что, в значительной степени, зависит  от физико-химических свойств гликозида, а также способов его введения.

 

По физико-химическим свойствам  сердечные гликозиды подразделяются на две группы: полярные и неполярные. Принадлежность к той или иной группе сердечных гликозидов определяется количеством полярных (кетоновых  и спиртовых) групп, содержащихся в  молекуле агликона.

 

1. Полярные гликозиды (строфантин, коргликон, конваллятоксин) содержат от четырех до пяти таких групп.

 

2. Относительно полярные (дигоксин, целанид) - по 2-3 группы.

 

3. Неполярные (дигитоксин) - не более одной группы.

 

Чем более полярна молекула сердечных гликозидов, тем больше ее растворимость в воде, и тем меньше ее растворимость в липидах. Другими словами, полярные гликозиды (гидрофильные), основными представителями которых являются строфантин и коргликон, мало растворимы в липидах, а значит плохо всасываются из ЖКТ. Это обусловливает парентеральный (внутривенный) способ введения полярных гликозидов.

 

Выведение полярных гликозидов производится почками (гидрофильные), в связи с чем при нарушении выделительной функции почек их доза (во избежание кумуляции) должна быть уменьшена.

 

Неполярные сердечные  гликозиды легко растворимы в  липидах (липофильны); они хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами. Основным представителем неполярных гликозидов является дигитоксин. Основное количество всосавшегося дигитоксина поступает в печень и выделяется с желчью, затем вновь всасывается. Поэтому период полувыведения неполярных гликозидов (например, дигитоксина) составляет в среднем 5 дней, а действие прекращается полностью через 14-21 день. Неполярные гликозиды назначаются перорально, а в случае невозможности их введения per os (рвота), их можно назначить ректально (свечи).

 

Относительно полярные сердечные  гликозиды (дигоксин, изоланид) занимают промежуточную позицию. Поэтому эти препараты можно вводить как per os, так и внутривенно, что и осуществляется на практике.

 

Механизм терапевтического действия сердечных гликозидов (фармакодинамика сердечных гликозидов)

 

Практически всем сердечным  гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта :

 

I. Систолическое действие  сердечных гликозидов.

 

Клиническое и гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено  их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos - волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой. В миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматическо ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования ( саркоплазматический ретикулум, митохондрии). В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков - тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно, имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.

 

II. Диастолическое действие  сердечных гликозидов.

 

Этот эффект проявляется  тем, что при введении сердечных  гликозидов больным с сердечной  недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта : под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.

 

Таким образом, при использовании  терапевтических доз сердечных  гликозидов усиленные систематические  сокращения миокарда сменяются достаточными периодами "отдыха" (диастолы), способствующими  восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы, и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявится увеличением интервала РР.

 

В целом действие сердечных  гликозидов можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.

 

Механизм диастолического  действия сердечных гликозидов связан с удалением ионов кальция  из цитоплазмы с помощью "кальциевого  насоса" (кaльций-магниевой - АТФазой) в саркоплазматический ретикулум и удаление за пределы клетки ионов нaтрия и кaльция с помощью обменивающего механизма в ее мембране.

 

III. Отрицательное дромотропное действие.

 

Следующий эффект сердечных  гликозидов связан с прямым угнетающим их влиянием на проводящую систему  сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв.

 

В результате замедляется  проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Это, так называемый, отрицательный дромотропный эффект (dromos - бег).

 

Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ-узла.

 

В итоге этого эффекта  удлиняется рефрактерный период АВ - узла и синусового узла. В токсических  дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно - желудочковый блок. На ЭКГ  замедление проведения возбуждения  скажется удлинением интервала РR.

 

IV. Отрицательное батмотропное действие.

 

В терапевтических дозах  сердечные гликозиды понижают возбудимость водителей ритма синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы, напротив, повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие), что приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.

 

При этом надо помнить, что  под действием сердечных гликозидов каждый ион кальция обменивается на два иона натрия, последние, благодаря  работе калий-натриевого насоса, обмениваются на ионы калия. Сердечные гликозиды повышают содержание кальция в цитозоле, но и ведут к повышению цитозольного натрия и к снижению калия, что вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов.

 

У здорового человека под  влиянием терапевтических доз сердечных  гликозидов описанных изменений  не будет (благодаря компенсаторным реакциям). Эти эффекты проявляются  лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических  поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т. п. При  указанных состояниях возникает  сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием сердечных гликозидов в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:

 

- прежде всего, уменьшается  венозный застой, что способствует  рассасыванию отеков;

 

- восстанавливаются нарушенные  функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др. );

 

- происходит увеличение  диуреза в результате уменьшения  реабсорбция натрия и потери калия с мочой;

 

- уменьшается объем циркулирующей  крови.

 

В итоге облегчаются условия  работы сердца. Улучшение кровоснабжения в легких способствует повышению  газообмена. Улучшается доставка кислорода  тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз. Все это  ведет к исчезновению у больного цианоза, одышки, к нормализации артериального  давления, сна, процессов торможения и возбуждения в ЦНС.

 

Сердечные гликозиды - кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов (например, адреномиметиков), под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. На фоне сердечных гликозидов при усилении сердечных сокращений отмечается урежение последних.

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА СЕРДЕЧНЫХ  ГЛИКОЗИДОВ

 

Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот. Поэтому:

 

- строфантин практически не всасывается из кишечника;

 

- дигоксин и целанид всасывается на 30%;

 

- дигитоксин - всасывается на 100%. Различия в интенсивности всасывания сердечных гликозидов из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:

 

- полярные сердечные гликозиды  вводят только парентерально;