Этиология и патогенез алкогольного синдрома плода. Факторы риска

Важным аргументом сторонников алкогольной теории возникновения алкогольного синдрома плода являются данные о метаболизирующей функции плаценты в отношении ацетальдегида. Считается маловероятным проникновение ацетальдегида через этот барьер, тем более в значительных концентрациях. По данным Kesaniemi и Sippel, в плаценте крыс, получавших этиловый спирт, концентрация ацетальдегида не превышает 25% от содержания в крови беременных самок. В крови плодов это вещество не обнаруживается вовсе. Поэтому вероятность проникновения ацетальдегида через плаценту, по крайней мере при нормальном течении беременности, даже в небольшом количестве представляется незначительной. Кроме того, на ранних стадиях беременности ацетальдегид не образуется в тканях эмбриона в связи с неактивностью АДГ. По-видимому, у здоровых беременных женщин плацента также непроницаема для ацетальдегида. Образование этого вещества в печени плода возможно лишь на поздних стадиях беременности, однако с невысокой интенсивностью из-за низкой активности АДГ. Тем не менее существует точка зрения о том, что эмбриогенез нарушает все же не этиловый спирт, а именно ацетальдегид. Подобно этиловому спирту, этот метаболит обладает многосторонним биологическим действием: нарушает обмен веществ, функцию клеточных мембран, нервную проводимость, баланс циклических нуклеотидов, образование и секрецию ряда гормонов – гонадотропинов, пролактина, окситоцина, глюкокортикоидов, тироксина (Chin и соавт.). Многие исследователи считают, что ацетальдегиду свойственны мутагенные и тератогенные свойства. Эмбриотоксические эффекты его проявляются намного сильнее, чем этилового спирта. Так, если этиловый спирт в концентрации 1200 мкМ еще не обладает токсичностью, то ацетальдегид в концентрации 880 мкМ вызывает гибель 31% кишечных палочек при 30-минутной экспозиции. При этом у выживших микроорганизмов частота спонтанных мутаций возрастает в 4,5 раза. Добавление ацетальдегида к культуре постимплантационных эмбрионов в количествах, создающих концентрацию его 0,01 – 0,05 мг/мл, приводит к быстрой гибели этих эмбрионов.

У беременных крыс ацетальдегид может вызывать не только резорбцию эмбриона, но и замедление развития скелета, гипотрофию плода. В опытах на крысах линии CF показано, что в случае введения его с 8-го по 15-й день беременности задерживаются оссификация поясов конечностей, более выраженная в дистальных отделах, и окостенение аксилярного скелета. Аномалии развития проявляются в виде искривления ребер и др. (Sreenathan и соавт.). Кроме того, даже небольшие количества ацетальдегида тормозят нейруляцию с развитием экзенцефалии, происходит деформация головного мозга, подавление роста аллантоиса и незавершение осевого вращения. Токсическое действие ацетальдегида в наибольшей мере проявляется на начальных стадиях онтогенеза, когда еще отсутствуют плацента, печень и другие структуры, осуществляющие детоксикацию (В.Б. Попов и соавт.; А.М. Скосырева).

Verghelyi и соавторы считают, что алкогольный синдром плода возникает вследствие прямого действия ацетальдегида на эмбрион в связи с наличием у этого вещества цитотоксических, эмбриотоксических и тератогенных свойств. По мнению авторов, это происходит при нарушении окисления ацетальдегида в ацетилкофермент А, что сопряжено с нарастанием концентрации ацетальдегида в крови выше 40 мкМ. Обычно такие уровни ацетальдегида наблюдаются у больных хроническим алкоголизмом (Когsten и соавт.), по-видимому, в связи с поражением митохондрий гепатоцитов (Cedefbaum и соавт.) и дефицитом активности АльДГ, вызванным ингибирующим действием на этот фермент самого ацетальдегида. Допускается также, что ацетальдегид в больших концентрациях может повреждать плаценту, вследствие чего увеличивается проницаемость ее для любых веществ, в том числе самого ацетальдегида.

Риск рождения детей с алкогольным синдромом плода резко возрастает при приеме алкогольных напитков, даже однократном и в минимальных количествах, беременными женщинами во время лечения тетурамом. В таких случаях концентрация ацетальдегида в крови может достигать 1000 мМ. Verghelyi и соавторы наблюдали семью, где женщина, страдавшая тяжелой формой алкоголизма, после 6 неудачных беременностей родила ребенка с алкогольным синдромом плода. Она лишь однажды в ранний срок беременности употребила небольшое количество алкоголя во время лечения тетурамом.

В опытах на крысах линии Wistar установлено, что при сочетанном воздействии этилового спирта и тетурама возрастает частота резорбции плодов, замедляется развитие скелета и резко снижается масса тела потомства.

Некоторые исследователи считают, что непосредственной причиной возникновения алкогольного синдрома плода, возможно, являются нарушения обмена веществ, особенно углеводов, витаминов, микроэлементов, которые возникают при алкоголизме (Bierich).

По-видимому, рождение детей с аномалиями развития и дефицитом массы тела в связи с внутриутробным действием этилового спирта не обусловлено гормональными нарушениями, пожалуй, за исключением нарушений функций коркового вещества надпочечников. У больных с алкогольным синдромом плода реакция передней доли гипофиза в связи с введением инсулина или аргинина не страдает. Мало того, у некоторых таких больных выявлена гиперсекреция гормона роста; гипосекреция не наблюдается. Саstells и соавторы у 5 из 7 больных обнаружили увеличение уровня гормона роста во время инсулиновой гипогликемии. Маловероятна роль изменений в щитовидной железе. Снижения массы тела новорожденных детей не встречается у женщин с гипофункцией этой железы, впрочем, как и у животных (крыс), которым во время беременности ее удаляли (Andersen). Гипофункция щитовидной железы не описана ни у одного больного с алкогольным синдромом плода (Castells и соавт.). Некоторые исследователи считают инсулин важным регулятором роста плода (Liggins). У женщин, больных сахарным диабетом и не лечившихся инсулином, масса плода непосредственно перед родами может достигать 6 кг. Напротив, при постоянном лечении сахарного диабета этим гормональным препаратом масса плода может быть сниженной в связи с постоянной гипогликемией. Это состояние встречается и у больных с алкогольным синдромом плода. Castells и соавторы у 3 из 7 таких больных выявили извращенную реакцию на нагрузку глюкозой, которая выражалась значительным увеличением показателей содержания глюкозы в крови и нарушением секреции инсулина.

Дефицит массы тела, аномалии развития и дисфункция центральной нервной системы встречаются у новорожденных от женщин, которых во время беременности лечили кортикостероидами. В связи с этим допускают, что нарушения внутриутробного развития, индуцированные этиловым спиртом, наряду с другими причинами, могут быть следствием дисфункции гипофизарно-надпочечниковой системы беременных женщин и плодов. Anderson подчеркивает, что активация этой системы этиловым спиртом происходит при каждом опьянении, отсюда и реальная возможность появления указанных нарушений. Следует учитывать, что при любой алкогольной интоксикации активность коркового вещества надпочечников возрастает вследствие стрессового воздействия этилового спирта на организм.

Непосредственной причиной уменьшения массы тела новорожденных от женщин, злоупотребляющих алкогольными напитками, как и нарушения эмбриогенеза, следует считать нарушение обмена белков. Переход аминокислот через плаценту – непременное условие внутриутробного развития организма. Торможение этого процесса отрицательно сказывается на синтезе белков, а значит, на росте и развитии эмбриона и плода. Доказано, что одни аминокислоты проникают через плаценту пассивно по градиенту материнско-плацентарной концентрации, другие – путем активного транспорта. Этиловый спирт нарушает эти процессы, например, путем редукции плацентарного кровообращения (Jones и соавт.; Fisher и соавт.). У алкоголизированных крыс активный транспорт альфа-аминоизобутиловой кислоты через плаценту может снижаться на 20–40% (Lin; Gordon и соавт.). На фоне острой интоксикации, вызванной введением крысам в желудок этилового спирта в дозе 4 г/кг массы тела на 16-й и 20-й дни беременности, плацентарное усвоение валина падало соответственно на 31 и 40%, а в случае алкоголизации в течение 30 дней до беременности и во время последней – в среднем на 44% (Henderson и соавт.). Обработка крыс этиловым спиртом путем введения его в дозе 4 г/кг массы тела в желудок дважды в день на 8-й и 10-й дни беременности не отражается на этом процессе, тогда как введение на 11–13-й и 14–16-й дни приводит к торможению плацентарного транспорта валина соответственно на 20–24 и 28%.

В результате нарушения перехода аминокислот через плаценту уменьшается содержание их в белках органов и тканей плода. По данным А.К. Rawat, длительная алкоголизация беременных крыс приводит к уменьшению содержания лейцина в белках головного мозга, миокарда и печени. Аналогичные результаты получены и в опытах на белых мышах (Fisher и соавт.). Возникающий дисбаланс аминокислот приводит к нарушению синтеза белков и ферментов, в том числе и в печени (Ledig и соавт.). Это касается также ферментов, участвующих в синтезе белка. Дисбаланс аминокислот в сыворотке крови выявлен и у больных с алкогольным синдромом плода, в частности, повышение содержания пролина и гидроксипролина (по-видимому, из-за аномалий скелета), а также лейцина, изолейцина, аланина, особенно тирозина, возможно, в связи с нарушениями в мозговой ткани (Ticha и соавт.).

Исследованиями А.М. Скосыревой, В.Б. Поповой и соавторов установлено ингибирующее действие этилового спирта на размножение клеток. Brown и соавторы помещали эмбрионы крыс в культуральную жидкость, содержавшую этиловый спирт в концентрации 32,6 и 65,1 ммоль/л. Через 2 сут размеры клеток этих эмбрионов, а также содержание ДНК и белка в них были меньше по сравнению с клетками эмбрионов, которые выращивались в аналогичных условиях, но без воздействия этилового спирта. Уменьшение ДНК и белка происходило не за счет снижения их уровня в клетках эмбрионов, а за счет уменьшения количества клеток. Уменьшение клеточной массы у больных с алкогольным синдромом плода остается и в постнатальный период. Попытки ускорить рост и прибавку массы тела у таких больных путем скармливания повышенного количества молока оказались безуспешными (Lee, Leichter).

Молекулярной основой повреждающего действия этилового спирта на эмбрион и плод служит также угнетение клеточного и бесклеточного синтеза РНК вследствие торможения реакций транскрипции. Длительная алкоголизация животных приводит к снижению содержания РНК и общего белка, например, в сердце эмбриона, а торможение пластических процессов может проявиться в виде врожденных аномалий развития (Rawat).

Следует также учитывать, что накопление лактата в результате окисления этилового спирта печенью беременной женщины может привести к развитию ацидоза у плода. Сдвиги рН крови в кислую сторону часто нарушают морфогенез и функцию головного мозга (Weathersbee, Lodge).

Методом абсорбционной спектроскопии установлено нарушение содержания в крови плодов с алкогольной эмбриопатией цинка, магния, железа, меди (Ade; Меп-delson и соавт.; Roe). По-видимому, особенно опасен дефицит цинка и магния, участвующих в синтезе ДНК белка и клеточном делении, поскольку может привести к задержке роста и аномалиям развития (Prasad).

Prasad установил, что некоторые проявления алкогольного синдрома плода у людей сходны с проявлениями тератогенеза у крыс; последний возникает в связи с дефицитом цинка. Злоупотребление алкогольными напитками во время беременности может привести к значительному уменьшению содержания цинка в организме (Feynn и соавт.), рождению детей с алкогольным синдромом плода в сочетании с лимфогранулематозом, резкому нарушению клеточного иммунитета (Cavdar). В опытах на крысах установлено, что длительная алкоголизация их приводит к дефициту цинка в плаценте и тканях плодов в связи с торможением плацентарного транспорта этого микроэлемента и избыточного выведения с мочой (Ghishan и соавт.). Развившийся дефицит цинка не компенсируется дополнительным введением его беременным животным даже в больших дозах (Leitch; Ghishan, Greene). Нагрузка цинком алкоголизированных беременных крыс не предотвращает микроцефалию потомства (Samson, Diar). Отсюда напрашивается предположение о роли дефицита цинка в возникновении алкогольной эмбриопатии, в том числе алкогольного синдрома плода.

Horrobin утверждает, что дефицит цинка является первопричиной не только торможения роста плода, но и некоторых других проявлений алкогольной эмбриопатии. По его гипотезе, дефицит этого микроэлемента, являющегося коферментом дельта-6-десатуразы, сопровождается падением активности ее, что сопряжено с торможением катализа линолевой кислоты в гамма-линолевую – промежуточный продукт на пути синтеза простагландина Е1. Возникающий дефицит этого типа простагландинов, как и дефицит цинка, приводит к ряду нарушений, весьма сходных с картиной алкогольной эмбриопатии. Кстати, дифенин, препятствующий превращению линолевой кислоты в простагландин Е1 у беременных женщин также может нарушить внутриутробное развитие организма с аналогичными проявлениями.

Роль других микроэлементов в нарушениях внутриутробного роста и развития организма остается неясной. Предполагается, что аномалии костной системы у больных с алкогольным синдромом плода обусловлены нарушениями обмена кальция. Об этом свидетельствует, например, встречающаяся у таких больных гипокальциемия (Van Biezvliet).

Следовательно, внутриутробный рост и развитие организма, как и послеродовая задержка роста детей, внутриутробно подвергшихся воздействию этилового спирта, обусловлены многими причинами. Тем не менее, на наш взгляд, ведущим следует считать внутриутробное торможение этиловым спиртом синтеза ДНК и белка, что приводит к уменьшению количества клеточной массы в органах и тканях плода и возникновению аномалий развития.

Факторами риска алкогольного синдрома плода являются возраст беременной женщины, состояние ее питания, интервалы между родами, перенесенные во время беременности инфекции, злоупотребление наркотиками и др.

Считают, что возраст беременной женщины не является критическим фактором алкогольного синдрома плода и даже легких проявлений алкогольной эмбриопатии. Нарушения эмбрионального развития организма, индуцированные этиловым спиртом, встречаются как у 15-летних, так и 53-летних женщин (Abel). Однако с возрастом, по-видимому, в связи со «стажем» пьянства и алкоголизма, частота рождения детей с алкогольным синдромом плода возрастает. Причем у каждого последующего ребенка это заболевание обычно протекает в более тяжелой форме (Manzke, Grosse). Fitze и соавторы опубликовали результаты обследования 5 детей, мать которых страдала алкоголизмом. Первый ребенок, родившийся до появления пристрастия его матери к алкогольным напиткам, был здоровым. У второго ребенка выявлены дефицит массы тела при рождении и послеродовая задержка роста. У третьего, кроме того, выявлены микроцефалия и другие аномалии лица. У четвертого – множественные проявления алкогольного синдрома плода. Последний, пятый ребенок, умер сразу же после рождения из-за тяжелых нарушений внутриутробного развития.