Этиология и патогенез алкогольного синдрома плода. Факторы риска

Этиология и патогенез алкогольного синдрома плода. Факторы риска

Основным этиологическим фактором алкогольного синдрома плода является этиловый спирт. Другие химические вещества и физические агенты также могут нарушать эмбриональное развитие организма, однако они не приводят к рождению детей с клинической картиной этого заболевания. Только прием этилового спирта в виде алкогольных напитков во время первого триместра беременности, особенно на 3–8-й неделе, сопряжен с опасностью нарушения эмбрионального развития, проявляющегося в виде алкогольного синдрома плода. Установлено, что микроцефалия развивается в случае приема алкогольных напитков в тот период беременности, когда происходит формирование черепа, то есть на 4–8-й неделе. Глаз и глазная щель формируются в период с 4-й по 15-ю неделю беременности, а длина глазной щели – в течение 12-й недели. Поэтому воздействие этилового спирта на эмбрион в это время может привести к микрофтальму и укорочению глазной щели. Оссификация нижней челюсти начинается на 6-й неделе, а ее форма окончательно оформляется на 12-й неделе. Пороки сердца возникают на 4–6-й неделе. Прием алкогольных напитков в более поздние сроки (20–24-я неделя) беременности, как правило, не приводит к появлению аномалий развития.

Проявление алкогольного синдрома плода обусловлено особенностями кинетики этилового спирта в организме беременной женщины и эмбриона, его метаболическими эффектами и токсичностью. Так как этиловый спирт легко проникает через плаценту и через различные мембраны эмбриона и плода, концентрация его в органах и жидкостях внутриутробно развивающегося организма может достигать высокого уровня. По-видимому, не абсолютное количество ежедневно потребляемого этилового спирта, а концентрация его в крови беременной женщины (Abel) и продолжительность алкоголизма коррелируют с частотой рождения детей с алкогольной эмбриопатией, в том числе алкогольного синдрома плода, а также с тяжестью заболевания.

В экспериментах на животных установлено, что опасность рождения особей с теми или иными аномалиями развития будет выше в том случае, если самкам на ранней стадии эмбриогенеза вводить этиловый спирт в большой дозе 1 раз в сутки. Она резко снижается, если эту дозу в течение суток они получают малыми порциями несколько раз. Введение этилового спирта мышам линии с57/в1/6j внутрибрюшинно в дозе 2,4 или 5,8 г/кг массы тела приводит к нарушению эмбрионального развития на 7-й и 10-й дни беременности. При введении этого вещества с интервалом 4,5 ч концентрация в крови достигает 600 мг/ 100 мл, а с интервалом 6 ч – 400 мг/100 мл. В первом случае степень тератогенного действия выше, во втором – ниже. Если этиловый спирт в тех же дозах вводить внутрь, нарушения эмбрионального развития отмечаются реже, чем при введении внутрибрюшинно. Отсюда следует, что чем выше концентрация этилового спирта в крови, тем больше риск проявления его тератогенного действия, и наоборот (Webster и соавт.).

Тщательно изучался вопрос о значении количества ежедневно потребляемого этилового спирта и продолжительности предшествовавшего беременности злоупотребления алкогольными напитками. К сожалению, выводы различных исследователей оказались неоднозначными. Majewski и соавторы не установили коррелятивной связи между суточным количеством потребляемого этилового спирта беременной женщиной и тяжестью алкогольного синдрома плода у потомства. Hanson и соавторы считают, что риск рождения ребенка с признаками этого заболевания пропорционален количеству ежедневно потребляемого этилового спирта. Этот риск минимален при приеме этилового спирта в дозе меньше 28 г. в день; с увеличением дозы от 28 до 56 г. риск возрастает на 10%, до 60 г. – на 19%. Конечно, к этим данным следует относиться критически хотя бы потому, что получить более точные сведения у женщин, злоупотребляющих алкогольными напитками, тем более во время беременности, не так уж просто.

Plat и Vedrine считают, что поражение плода встречается лишь при систематическом приеме значительных количеств этилового спирта. Причем риск развития алкогольного синдрома плода повышается с увеличением дозы этилового спирта и продолжительности его приема. По мнению авторов, опасным уровнем этилового спирта в плазме крови беременной женщины следует считать концентрацию более 0,5 г/л. По данным Quellette и соавторов, врожденные аномалии у потомства женщин, употребляющих алкогольные напитки эпизодически, встречаются в 9% случаев, умеренно пьющих – в 14%, а у сильно пьющих – в 32%. «Пороговым» количеством опасности нарушения эмбрионального развития у людей эти авторы считают 45 г. этилового спирта в день, Majewski (1978) – 80–100 г.

Научный Совет Американской медицинской ассоциации обобщил результаты 65 тыс. наблюдений за беременными женщинами, проведенных в различных странах с момента первого сообщения об алкогольном синдроме плода в 1973 г. Считается доказанным, что беременная женщина, потребляющая более 90 мл этилового спирта в день, подвергает своего будущего ребенка значительному риску внутриутробного повреждения с последующим развитием у него умственной неполноценности.

За рубежом не прекращаются дискуссии по вопросу о безопасном для внутриутробного развития организма количестве ежедневно потребляемого беременной женщиной этилового спирта. Научный Совет Американской медицинской ассоциации утверждает, что до настоящего времени окончательно не установлены ни опасность для зародыша умеренного потребления беременными женщинами этилового спирта, ни безопасный уровень потребления его матерью. По данным Американского Совета по науке и здоровью, основанным на результатах экспериментальных и клинических исследований, в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства того, что потребление этилового спирта в количествах менее 28 г. в день представляет опасность для потомства. Поэтому этот Совет считает возможным употребление небольших, то есть менее 28 г., количеств этилового спирта во время беременности, полагая, что риск от приема алкогольных напитков в этом случае будет меньше, чем от других средств, используемых для снятия эмоционального напряжения во время беременности. Вопрос о возможности использования небольших количеств этилового спирта во время беременности в нашей стране решен окончательно. Признано, что трезвый образ жизни должен быть нормой, поскольку это гарантирует ограждение потомства от тератогенного эмбрио- и фетотоксического действия этилового спирта.

По данным П.Т. Лещинского, под влиянием алкогольной интоксикации возникают нарушения процессов транспорта, капилляротканевой диффузии и утилизации кислорода в мышечной ткани беременной женщины, плода и новорожденного. Такое ухудшение кислородного снабжения тканей может явиться одной из главных причин перинатальных повреждений плода и постнатального развития новорожденного. Это находит подтверждение в исследованиях В.И. Бодяжиной, А.П. Кирющенкова, Н.Л. Гармашовой и Н.Н. Константиновой и др.

Имеются весьма убедительные данные о повреждающем действии этилового спирта в антенатальный период развития эмбриона и плода (эмбриолетальный эффект). Значительно возросли пред- и постимплантационная смертность зародышей, общая эмбриональная гибель. Выявлены также аномалии развития: множественные кровоизлияния, отечность тканей туловища, конечностей, гипотрофия и др. (П.Т. Лещинский). Повреждающее действие этилового спирта на развитие эмбриона и плода наблюдали также А.М. Скосырева, В. Гунев и др. Таким образом, отрицательное влияние этилового спирта зависит как от прямого воздействия его и продуктов метаболизма на клеточные структуры эмбриона и плода в связи со способностью проникать через плаценту (А.М. Скосырева, так и опосредованного, связанного с воздействием на морфофункциональные структуры плаценты (П.Т. Лещинский). Следует также отметить и пролонгированное действие продуктов метаболизма этилового спирта на ткани плаценты. Как отмечают А.М. Скосырева и др., такие продукты задерживаются в организме до 3–4 нед. П.Т. Лещинским установлены сосудистые нарушения в плаценте под влиянием этилового спирта. Так, например, отмечены уменьшение массы плаценты, неравномерное кровенаполнение, развитие очагов белого инфаркта и образование межворсинчатых тромбов, появление бессосудистых ворсин, дистрофических и некротических изменений в хориальном эпителии, отек и склероз стромы ворсин и др. Как явствует из работ В.И. Бодяжиной, А.П. Кирющенкова и др., различные патологические факторы, среди которых этиловый спирт занимает одно из первых мест, способны нарушать процессы плацентации, системогенеза и органогенеза, а также нарушать закладку и формирование сосудистой системы в пуповине, плаценте (П.Т. Лещинский). Результаты изучения клинических и патоморфологических особенностей плацент женщин, потреблявших алкогольные напитки, свидетельствуют о пагубном действии этилового спирта на сосуды ворсинчатого хориона вследствие возникающих деструктивных и пролиферативных изменений, обусловливающих фетоплацентарную недостаточность (П.Т. Лещинский).

Многие исследователи считают, что существенное значение в проявлении тератогенных свойств этилового спирта имеет тяжесть алкоголизма, Л.С. Куниковская утверждает, что алкогольный синдром плода прямо коррелирует с тяжестью алкоголизма матери. Чем выраженнее тяжесть алкоголизма женщины, тем больше степень умственной отсталости ребенка и тем ярче выражен дизэмбриогенический симптомокомплекс. Majewski также отмечал корреляцию между степенью тяжести алкогольного синдрома плода и стадией алкоголизма женщины. Из 46 детей с алкогольным синдромом плода, родившихся от женщин, злоупотреблявших алкогольными напитками, только один ребенок родился в продромальной стадии алкоголизма, остальные 45 – в критической и хронической стадиях. Причем у детей, родившихся от женщин, находящихся в критической стадии алкоголизма, нарушения развития были менее выраженные по сравнению с теми, которые родились от женщин, находящихся в хронической стадии алкоголизма. Именно хронический алкоголизм наиболее опасен в плане возникновения тяжелой формы алкогольного синдрома плода.

Если зависимость возникновения алкогольного синдрома плода от употребления этилового спирта не вызывает сомнения, то многие стороны патогенеза этого заболевания все еще остаются неясными. Одни исследователи считают, что алкогольный синдром плода и аномалии развития у животных являются следствием прямого влияния этилового спирта на клеточные элементы внутриутробно развивающегося организма. Другие утверждают, что не этиловый спирт, а продукт его метаболизма ацетальдегид повреждает эмбрион. Третьи связывают возникновение алкогольного синдрома плода с действием на последний комплекса факторов – обычных спутников алкоголизма. Это калорийная и белковая неполноценность пищевого рациона, нарушение усвоения организмом необходимых веществ, возникающий при алкоголизме дефицит витаминов, микроэлементов и др.

Сторонники сугубо алкогольной гипотезы о причине возникновения алкогольного синдрома плода исходят из того, что этиловый спирт обладает многосторонним биологическим действием. Это вещество влияет на многие физиологические, биохимические и биофизические процессы, ингибирует ферменты, нарушает проницаемость и функцию клеточных и субклеточных мембран. Weathersbee и Lodge считают, что механизм повреждающего действия этилового спирта на эмбриогенез реализуется главным образом через нарушение проницаемости клеточных мембран и баланса циклических нуклеотидов.

Следует учитывать, что при употреблении даже незначительных количеств этилового спирта происходит образование ковалентных связей его с липидами мембран. Это приводит к нарушению функции содержащихся в них белков, ферментов, деятельности ионных каналов, рецепторов и других образований (Harris).

Этиловый спирт нарушает возбудимость и нервную проводимость, образование и секрецию гонадотропинов, пролактина, окситоцина, активирует гипофиз-адреналовую систему, подавляет секрецию соматотропного гормона и тироксина, задерживает половую дифференцировку (Taylor и соавт.). Все это, конечно, отрицательно сказывается на имплантации, овуляции, проницаемости плаценты, росте и развитии эмбриона, а в дальнейшем – на родовом акте и течении послеродового периода, росте и развитии новорожденных. Тем не менее все это не является абсолютным доказательством прямого повреждающего действия этилового спирта на эмбрион.

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что этиловый спирт, как и табачный дым, вызывает мутагенный эффект, что установлено в опытах на микроорганизмах, растениях, культурах клеток и организмах животных и человека. Под воздействием этилового спирта у крыс-самцов в 7 раз увеличивается число поздних сперматид с соматическими унивалентами и нарушенной стадией диакинезметафазы I, появляются ацентрические фрагменты и асимметричные транслокации. Достоверный рост постимплантационной смертности наблюдается у потомства самцов, употреблявших алкоголь за 2 нед. до спаривания со здоровыми самками (И.Р. Бариляк, С.Ю. Козачук). Оbе считает, что действие этилового спирта на эмбрион не является прямым, оно опосредовано через ацетальдегид, обладающий свойством вызывать мутации в половых клетках.

Verghelyi и соавторы убеждены, что этиловый спирт не обладает ни мутагенным, ни тератогенным действием. Авторы основывают свое утверждение на результатах опытов, поставленных in vitro на культуре кишечной палочки, лимфоцитов человека и клеток костного мозга китайского хомячка при наличии в среде культивирования этилового спирта в концентрации, дважды превышающей летальную. Авторы считают, что этиловому спирту присущи лишь эмбриотоксические и цитотоксические свойства.

Выше уже отмечалось, что длительное введение этилового спирта самкам приводит к торможению оплодотворения и имплантации яйцеклеток, резорбции зародышей (А.М. Скосырева; А.П. Кирющенков). У золотистых хомячков под воздействием этилового спирта уменьшается число оплодотворенных яйцеклеток, выражена полиспермия, ведущая к ранней гибели эмбрионов или рождению неполноценных детенышей (Б.П. Хватов). Благодаря высокой концентрации, которая создается в маточных трубах и матке, этиловый спирт может повреждать яйцеклетку еще до имплантации в эндометрий (Sandor и соавт.).

Этиловый спирт обладает свойством нарушать структуру и функцию эмбриональных клеток. Он тормозит митотическое деление их, что приводит к уменьшению клеточной массы органов. Даже однократное воздействие этилового спирта тормозит эмбриональное развитие. На ранних этапах через 24–42 ч после введения этилового спирта крысам непосредственно вслед за спариванием обнаружено зависимое от дозы уменьшение количества клеток в бластуле, значительное увеличение количества дегенеративных бластул (Pennington и соавт.). Кроме того, этиловому спирту свойственно индуцировать в эмбриональных клетках аномалии хромосом (Ballesta, Cruz), а именно аберрации хромосом в соматических и генеративных клетках экспериментальных животных, культуре лимфоцитов и эмбриональных фибробластов. И.Р. Бариляк и С.Ю. Козачук в опытах на взрослых белых крысах показали, что введение в желудок 40% раствора этилового спирта в количестве 2 мл уже через 1 ч приводит к увеличению числа аберрантных клеток. Через 24 ч количество их достигает 3,2%, а через 48 ч – 4%. Этот эффект сохраняется на высоком уровне длительное время, вплоть до 28-го дня. К этому времени поврежденные клетки элиминируются, а хромосомы подвергаются репарации. Количество полиплоидных элементов вырастает в 6 раз с последующим уменьшением до нормы. Значительная полиплоидизация клеток костного мозга и образование кольцевых хромосом весьма характерны для цитогенетического действия этилового спирта.

Основываясь на этих данных, И.Р. Бариляк и С.Ю. Козачук предполагают, что индуцирование этиловым спиртом хромосомных аберраций в эмбриональных клетках является ведущим или одним из ведущих звеньев патогенеза алкогольного синдрома плода.