Гломерулонефрит

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Хронический нефритический синдром (хронический гломерулонеф-

рит) — гетерогенная по происхождению и патоморфологии группа за-

болеваний, характеризующаяся иммуновоспалительным поражением

клубочков, канальцев и интерстиция обеих почек и прогрессирующим

течением, в результате чего развиваются нефросклероз и хроническая

почечная недостаточность.

Этиология

Наиболее часто хронический гломерулонефрит (ХГ) является след-

ствием перенесенного острого гломерулонефрита. Наряду с этим при-

знается развитие первично-хронического гломерулонефрита без пред-

шествующего острого периода. Основные этиологические факторы

хронического гломерулонефрита те же, что и при остром гломеруло-

нефрите. Очень часто причину заболевания выяснить не удается. Широ-

ко обсуждается также роль генетической предрасположенности к разви-

тию хронического гломерулонефрита.

Патогенез

Механизм развития хронического гломерулонефрита, в целом, ана-

логичен патогенезу острого гломерулонефрита, т.е. в основе также лежит

иммунный воспалительный процесс, в развитии которого принимают

участие отложение антител и фрагментов комплемента, формирование

комплементмембраноповреждающего комплекса, коагуляционные фак-

торы крови, лейкотриены, цитокины, нейтрофшш, тромбоциты, мак-

рофаги, Т-лимфоциты. Основные патогенетические варианты хроничес-

кого гломерулонефрита те же, что при остром гломерулонефрите. Однако

существуют определенные особенности патогенеза некоторых морфоло-

гических вариантов, о чем будет сказано далее. И. А. Ракитянская (2000)

подчеркивает также большую роль генетической неполноценности Т-кле-

точного звена иммунитета в развитии хронического гломерулонефрита. В

настоящее время сформировано учение о трофической роли лимфоци-

тов, которую выполняют преимущественно ранние недифференциро-

ванные лимфоидные предшественники с маркерным ферментом — тер-

минальной дезоксинуклеотидилтрансферазой (TdT-клетки). Установлено,

что эти клетки способны участвовать в процессах репарации и физиоло-

'гической регенерации клубочков. Предполагается, что TdT-клетки за-

медляют процессы склерозирования, поддерживают регенерацию базаль-

ной мембраны капилляров клубочков и сохраняют ее антигенный состав.

При недостаточном поступлении в почку этих клеток нарушается физи-

ологическая репарация базальной мембраны капилляров клубочков.

Хронический гломерулонефрит 377

Обстоятельные исследования позволили И. А. Ракитянской (2000)

сформулировать гипотезу происхождения хронического гломерулонеф-

рита, согласно которой, в силу генетической предрасположенности,

имеет место недостаточное поступление ранних лимфоидных (трофи-

ческих) элементов в почку, что нарушает нормальную физиологичес-

кую репарацию отдельных частей нефрона и способствует формирова-

нию воспалительного инфильтрата в почках с участием Т-лимфоци-

тов, мононуклеаров, выделением большого количества цитокинов

(ИЛ-1, фактор некроза опухоли, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и др.), которые

усиливают пролиферацию гломерулярных клеток, активируют апоп-

тоз, вызывают повреждение всех структур нефрона, в первую очередь,

базальной мембраны, с последующим образованием иммунных комп-

лексов in situ.

В дальнейшем наблюдаются выход антигенов базальной мембраны

в кровь и формирование иммунных комплексов в циркуляции с после-

дующим отложением на базальной мембране и активацией системы

комплемента, нейтрофилов, макрофагов. Таким образом, согласно ги-

потезе И. А. Ракитянской, образование иммунных комплексов являет-

ся вторичным патогенетическим механизмом, формирующимся на за-

вершающем этапе.

В последующем на фоне затухания пролиферации гломерулярных

клеток наблюдаются активизация фибробластов и развитие фиброза.

Итак, общепризнанно, что в основе развития хронического гломе-

рулонефрита лежат иммунопатологические процессы. В прогрессирова-

нии хронического гломерулонефрита также принимают участие про-

должающиеся иммунные воспалительные реакции, но большое значе-

ние имеют и неиммунные механизмы прогрессирования, к которым

относятся:

• развитие прогрессирующего почечного фиброза;

• гемодинамические факторы;

• метаболические механизмы;

• коагуляционные механизмы;

• тубулоинтерстициальный склероз.

Развитие прогрессирующего фиброза в почках

Иммуновоспалительный процесс в почках сопровождается репара-

тивными изменениями, исходы которых различны: возможно полное

восстановление структуры клубочков (обычно под влиянием лечения

или реже — спонтанное) или при неблагоприятном течении — разви-

тие прогрессирующего фиброза, который является основой хроничес-

кой почечной недостаточности.

Прогрессирующий почечный фиброз обусловлен гиперфункциони-

рованием гломерулярных клеток и клеток крови, инфильтрирующих

клубочки почек, что сопровождается избыточным накоплением соеди-

нительного матрикса и одновременно недостаточной его утилизацией.

Ведущую роль в прогрессировании гломерулосклероза играют ме-

зангиальные клетки. Они обладают сократительной, фагоцитарной и

378 Диагностика болезней  почек

метаболической активностью. Как известно, мезангий является соеди-

нительнотканным остовом клубочков, в мезангий различают мезанги-

альные клетки (мезангиоциты) и мезангиальный матрикс.

Белки матрикса продуцируются мезангиоцитами и эпителиальны-

ми клетками клубочков. Мезангиоциты синтезируют коллаген I, III,

IV и V типов, ламинин, фибронектин, протеогликаны: эпителиаль-

ные клетки — белки базальной мембраны, коллаген IV и V типов,

ламинин, протеогликаны.

При хроническом гломерулонефрите наблюдаются пролиферация

мезангиоцитов, повышенный синтез ими компонентов мезангиально-

го матрикса, расширение и склероз матрикса. В этом процессе важней-

шую роль играют цитокины, трансформирующий фактор роста β, тром-

боцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, а так-

же ангиотензин II. Под влиянием этих веществ стимулируется

образование соединительной ткани в почке.

В развитии прогрессирующего почечного фиброза большое зна-

чение имеет нарушение взаимоотношений между утилизацией и

резорбцией мезангиального матрикса. В норме в почечных клубоч-

ках оптимально функционируют протеолитические ферменты: се-

риновые протеазы (активаторы плазминогена, эластаза) и матрик-

сные металлопротеиназы (интерстициальная коллагеназа, желати-

наза, стромолизин).

При хроническом гломерулонефрите установлено снижение актив-

ности указанных иротеолитических ферментов, что нарушает резорб-

цию отложившегося мезангиального матрикса и, следовательно, спо-

собствует дальнейшему накоплению его в клубочках почек.

Важную роль в развитии прогрессирующего почечного фиброза

играет ангиотензин П. Он не только обусловливает внутриклубочко-

вую гипертензию, но и стимулирует пролиферацию мезангиальных

клеток почечных клубочков, индуцирует синтез гладкомышечными и

тубулярными клетками трансформирующего фактора роста β, тром-

боцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов.

Кроме того, ангиотензин II индуцирует синтез остеопонтина клетка-

ми канальцев почек, что способствует развитию тубулоинтерстици-

ального фиброза.

Установлено, что фиброгенным медиатором является также эндо-

телии-1, который экспрессируется клетками канальцев почек и эндо-

телием. Эндотелии-1 стимулирует пролиферацию фибробластов в поч-

ках и синтез коллагена.

Роль гемодинамических факторов

Гемодинамические нарушения (системная и артериальная гипер-

тензия) являются важнейшими факторами прогрессирования хрони-

ческого гломерулонефрита.

Хронический прогрессирующий гломерулонефрит характеризует-

ся потерей функционирующей почечной массы, что приводит к ком-

пенсаторной гипертрофии и гиперфункции сохранившихся почечных

Хронический гломерулонефрит 379

клубочков. Повышение функции сохранившихся клубочков всегда со-

провождается нарушением внутрипочечной гемодинамики — внутри-

клубочковой гипертензией и гиперфильтрацией, что обеспечивает уси-

ление перфузии уцелевших нефронов. Большую роль играет также ак-

тивация системы ренин-ангиотензин-П, что приводит к спазму

эфферентных артериол и повышению давления в клубочках. Повыше-

ние давления внутри клубочков способствует пролиферации мезанги-

альных клеток и гиперпродукции мезангиального матрикса.

Значение внутриклубочковой гипертензии в прогрессировании по-

ражения почек заключается в следующем. При повышении внутриклу-

бочкового давления резко повышается проницаемость базальной мемб-

раны капилляров клубочков, что способствует проникновению в ме-

зангий белка, липидов и других компонентов плазмы. Эти вещества,

откладываясь в мезангии, стимулируют пролиферацию мезангиоцитов

и гиперпродукцию мезангиального матрикса, что приводит к склеро-

зированию клубочков.

Повреждению нефронов и склерозированию почек способствует

также и системная артериальная гипертензия. Она усугубляет внутри-

клубочковую гипертензию и ишемию почек.

В нарушении почечной гемодинамики и прогрессировании гломе-

рулонефрита большую роль играет нарушенное взаимоотношение между

сосудосуживающим эндотелиальным гормоном эндотелином-1 и вазо-

дилатирующим эндотелиальным фактором — азота оксидом. Эти веще-

ства продуцируются эндотелием сосудов почек. При гломерулонефрите

активируется синтез эндотелина-1, что сопровождается констрикцией

почечных сосудов, снижением почечного кровотока, ишемическим

повреждением почек и, как было показано выше, стимуляцией фиб-

рогенеза. Продукция вазодилатирующего фактора азота оксида при хро-

ническом гломерулонефрите снижается.

В последние годы изучается роль катехоламинов в прогрессирова-

нии хронического гломерулонефрита. Катехоламины вызывают спазм

почечных артериол, способствуют уменьшению величины клубочков

почек и ультрафилътрации.

Роль метаболических факторов

Важнейшее значение среди метаболических нарушений в прогресси-

ровании хронического гломерулонефрита имеют липидные сдвиги. Они

наиболее часто наблюдаются у лиц с нефротическим синдромом, но

развиваются также при гломерулонефрите без нефротического синдрома.

Изменения липидного обмена чаще всего заключаются в повыше-

нии содержания в крови холестерина, триглицеридов, липопротеинов

низкой плотности, неэстерифицированных жирных кислот, увеличе-

нии коэффициента атерогенности. Дислипидемия ведет к отложению

липидов в почках. Нарушения липидного обмена сопровождаются не-

фротоксическим действием, а при отложении липидов в почечных струк-

турах наблюдается одновременно увеличение мезангиального матрик-

са, что свидетельствует о фиброзогенном эффекте нарушений липид-

380 Диагностика болезней  почек

ного обмена. Особенно большое значение в этом отношении играет

отложение в почках липопротеинов низкой плотности. Они могут зах-

ватываться мезангиоцитами, подвергаться в них окислению, а окис-

ленные формы липопротеинов низкой плотности оказывают выражен-

ное повреждающее действие на почки.

С помощью экспериментальных исследований и клинических на-

блюдений окончательно удалось доказать, что накопление липидов в

почечной ткани индуцирует склерозирование (Bernard, 1988).

Нарушения липидного обмена при хроническом нефрите сопро-

вождаются активацией перекисного окисления липидов с образованием

свободных радикалов и перекисных соединений, оказывающих повреж-

дающее действие на почки и способствующих развитию фиброза. Ката-

лизирует эти реакции высвобождение железа из трансферина, попада-

ющего в мочу в связи с протеинурией.

Установлено также повреждающее действие на почки избыточного

отложения в них кальция, что особенно выражено при хронической

почечной недостаточности. Накопление кальция в почечной ткани спо-

собствует развитию внутриклубочковой артериальной гипертензии,

пролиферации мезангия, прогрессированию фиброза.

Роль коагуляционных механизмов

В настоящее время установлено, что важнейшим механизмом про-

грессирования хронического гломерулонефрита является локальная

внутрисосудистая коагуляция крови с образованием микротромбов

в капиллярах клубочков и отложением в них фибрина. По мнению

Pollak (1991), субэндотелиальные депозиты  фибрина в капиллярах

клубочков являются самым важным критерием неблагоприятного

прогноза и прогрессирования хронического гломерулонефрита. Объяс-

няется это тем, что образовавшиеся вследствие локальной гиперко-

агуляции фибриновые депозиты стимулируют пролиферацию эндо-

телиоцитов и мезангиоцитов, образование соединительной ткани в

почках, снижают микроциркуляцию в клубочках, способствуют раз-

витию в них ишемии. Ведущую роль в развитии внутрисосудистой

гемокоагуляции в почках играет повреждение эндотелия иммунны-

ми комплексами, цитокинами, медиаторами воспаления, различ-

ными эндотоксинами, активированным комплементом. Это приво-

дит к утрате эндотелием тромборезистентности, повышению про-

дукции эндотелием прокоагулянтных факторов (фактора фон

Виллебранда, тканевого тромбопластина, ингибиторов активаторов