Гемолитическая болезнь новорожденных. Клинико-лабораторная характеристика

Факторами риска билирубиновой энцефалопатии и реализации нейротоксичности НБ считаются:

1) повреждающие  гематоэнцефалический барьер и  повышающие его проницаемость - тяжелый респираторный ацидоз, кровоизлияния в мозг и его оболочки, нейроинфекция, артериальная гипертензия;

2) повышающие  чувствительность нейронов к  токсическому действию НБ - недоношенность, тяжелая асфиксия (особенно гиперкапния), гипотермия, голодание, гипогликемия, анемия;

3) снижающие  способность альбуминов прочно  связывать НБ - недоношенность, гипоальбуминемия, ацидоз, инфекции, гипоксия, лекарства - сульфаниламиды, фуросемид, дифенин  и диазепам и др.

Прогрессирующая анемия (за счет гемолиза) в основном развивается в случаях ГБН по lye-системе. Судьба плода зависит от быстроты развития анемии, т.е. от взаимоотношения между интенсивностью усиления гемолиза и компенсаторным кроветворением с активацией экстрамедуллярных очагов и выведения незрелых эритроцитов. В случае понижения уровня гемоглобина до величин, несовместимых с жизнью, наступает внутриутробная гибель или ребенок погибает вскоре после извлечения.

Анемия стимулирует синтез эритропоэтина. Когда образование в костном мозге эритроцитов не может компенсировать их разрушение, возникает экстрамедуллярное кроветворение в печени, селезенке, почках, плаценте и слизистой оболочке кишечника плода. Это приводит к обструкции портальной и пуповинной вен, портальной гипертензии, нарушению белоксинтезирующей функции печени. Снижается коллоидное осмотическое давление крови, результатом чего является отек.

Изучается роль гиперчувствительности замедленного типа в патогенезе ГБН. Вероятно, у части детей, в патогенезе участвуют материнские сенсибилизированные лимфоциты, проникшие в кровоток плода. Полагают, что отечная форма ГБН обусловлена материнскими Т-киллерами, вызвавшими реакцию «трансплантат против хозяина», и материнскими антителами к тканям плода [3, 5].

 

 

3. Классификация ГБН

 

Классификация ГБН предусматривает установление:

1) вида  конфликта (резус, АВО-, другие антигенные  системы);

2) клинической  формы (внутриутробная смерть плода  с мацерацией, отечная, желтушная, анемическая);

3) степеней  тяжести при желтушной и анемической  формах (легкой, средней тяжести, тяжелой);

4) осложнений (билирубиновая энцефалопатия, ядерная  желтуха, геморрагический синдром  или синдромы поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром "сгущения желчи");

5)сопутствующих  заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксии и др.)

Классификация ГБН

1. Время  возникновения:

а) врожденная;

б) постнатальная.

2. По  этиологии:

а) RH-конфликт;

б) АВО-несовместимость;

в) редкостные факторы.

3. Клиническая  форма:

а) внутриутробная смерть плода с мацерацией;

б) отечная;

в) желтушная;

г) анемичная.

4. Степень  тяжести:

а) легкая (без ОЗПК);

б) среднетяжелая (1 ОЗПК);

в) тяжелая (2 и более ОЗПК).

5. По  течению:

а) острое (несколько часов, проникновение антител к плоду интранатально);

б) подострое (1-3 дня, проникновение антител к плоду перед родами);

в) субхроническое (врожденная, внутриутробно, задолго до родов).

6. Осложнения: анемия, билирубиновая энцефалопатия, токсический гепатит, синдром «сгущения  желчи», геморрагический синдром, миокардиодистрофия, надпочечниковая недостаточность.

7. Периоды:

а) острый;

б) восстановительный;

в) остаточных явлений.

 

4. Клиническая картина ГБН

 

Отечная форма — наиболее тяжелое проявление резус-ГБН. Типичным является отягощенный анамнез матери — рождение предыдущих детей в семье с ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашиваемость, переливания резус-несовместимой крови, повторные аборты. При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды — голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в коленях, необычно далеко расположены от туловища; «ореол» вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. В норме масса плаценты составляет 1/6—1/7 массы тела плода, но при отечной форме это соотношение доходит до 1/3 и даже 1/1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Характерен полигидроамнион. Как правило, у матерей имеется тяжелый гестоз в виде преэклампсии, эклампсии. Уже при рождении у ребенка имеются: резкая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выраженный на наружных половых органах, ногах, голове, лице; резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значительные гепато-и спленомегалия (следствие эритроидной метаплазии в органах и выраженного фиброза в печени); расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца. Асцит, как правило, значительный даже при отсутствии общего отека плода. Отсутствие желтухи при рождении связано с выделением НБ плода через плаценту и его разведением за счет гиперволемии. Очень часто сразу после рождения развиваются расстройства дыхания из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран. Причину гипоплазии легких видят в приподнятой диафрагме при гепатоспленомегалии, асците. Нередок у детей с отечной формой геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт). У меньшей части этих детей выявляют ДВС-синдром, но у всех — очень низкий уровень в плазме крови прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени.

Характерны: гипопротеинемия (уровень белка сыворотки крови падает ниже 40—45 г/л), повышение уровня в пуповинной крови БДГ (а не только НБ), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности нормобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения. Анемия у таких детей бывает настолько тяжелой, что в сочетании с гипопротеинемией, повреждением сосудистой стенки может привести к сердечной недостаточности. Оказалось, что при рождении у детей с отечной формой ГБН объем циркулирующей крови — обычный и гиперволемия отсутствует. Гипоальбуминемию связывают с утечкой альбумина и воды из крови в интерстиций тканей, хотя у отдельных детей возможен и дефицит его синтеза печенью. У большинства больных дефицита синтеза альбумина нет, ибо, как только восстанавливается нормальный диурез (что бывает у выживших на 2—3-й день жизни), так и нормализуется уровень альбуминов крови. Одним из патогенетических факторов асцита, накопления жидкости в плевральной полости считают снижение дренажной функции лимфатической системы.

У выживших после активного лечения детей с врожденной отечной формой ГБН (около половины таких детей умирают в первые дни жизни) нередко развиваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.

Иногда довольно выраженный отек развивается у ребенка с ГБН через несколько дней после рождения. Прогноз у таких больных при адекватном лечении всегда благоприятен, но в этих случаях надо диагностировать не отечную форму ГБН, а желтушно-анемическую форму ГБН, осложнившуюся отечным синдромом.

Желтушная форма — наиболее часто диагностируемая форма ГБН. У части детей желтуха имеется уже при рождении (врожденная желтушная форма), у большинства она появляется в первые сутки жизни. Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. При врожденной желтушной форме у ребенка часты инфекционные процессы (внутриутробные или неонатальные). При тяжелых послеродовых формах резус-ГБН желтуха появляется в первые 6—12 ч жизни, а при средней тяжести и легких — во 2-й половине первых суток жизни. При АВО—ГБН желтуха появляется на 2—3-й день жизни и даже позже. Интенсивность и оттенок желтухи постепенно меняются — вначале апельсиновый оттенок, потом бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Характерны также увеличение печени и селезенки, желтушное прокрашивание склер, слизистых оболочек, нередко наблюдается пастозность живота.

По мере повышения уровня НБ в крови дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, у них снижаются физиологичные для новорожденных рефлексы, появляются другие признаки билирубиновой интоксикации. При анализе крови выявляют разной степени выраженности анемию, псевдолейкоцитоз за счет увеличения количества нормобластов и эритробластов, нередко тромбоцитопению, реже лейкемоидную реакцию. Значительно повышено и количество ретикулоцитов (более 7%). Корреляционной связи между выраженностью гипербилирубинемии и анемии нет, что подчеркивает важную роль в генезе повышения уровня НБ нарушения функционального состояния печени.

Хотя степень иктеричности кожи и отражает выраженность гипербилирубинемии, но, к сожалению, не всегда. Вместе с тем желтушность ладоней (проверять после надавливания пальцем исследователя) обычно бывает при уровне НБ более 257 мкмоль/л. И все же ориентироваться в оценке выраженности гипербилирубинемии лишь на цвет кожных покровов, в том числе и при пользовании билирубинометром, нельзя. В то же время с помощью билирубинометра можно выявить детей с уровнем билирубина более 205 мкмоль/л, т. е. с патологической желтухой, но после этого совершенно необходимо определение уровня билирубина в крови биохимическим методом.

Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) клинически редко выявляется в первые 36 ч жизни, и обычно ее первые проявления диагностируют на 3—6-й день жизни. Характерны 4 фазы течения:

1) доминирование признаков билирубиновой интоксикации — вялость, снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, бедность движений и эмоциональной окраски крика (монотонный крик), неполная выраженность рефлекса Моро (есть только первая его фаза), срыгивания, рвота, патологическое зевание, «блуждающий взгляд»;

2) появление классических признаков ядерной желтухи — спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, «негнущимися» конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий «мозговой» крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор рук, судороги; симптом «заходящего солнца»; исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; нистагм, симптом Грефе; остановки дыхания, брадикардия, летаргия, иногда повышение температуры тела;

3) период ложного благополучия и исчезновения спастичности (начиная со 2-й недели жизни), когда создается впечатление, что обратное развитие неврологической симптоматики приведет к почти полной реабилитации ребенка;

4) период формирования клинической картины неврологических осложнений начинается в конце периода новорожденности или на 3—5-м месяце жизни: детский церебральный паралич; атетоз, хореоатетоз, параличи, парезы; глухота; задержка психического развития; дизартрия и др. Летальный исход как следствие поражения мозга может быть как в 1-ю, так и во 2-ю из названных фаз БЭ и возникает на фоне появления геморрагического синдрома, расстройств сердечной деятельности и дыхания. Отмечено, что не всегда у новорожденных, особенно недоношенных, с диагностированной на секции ядерной желтухой, клинически были классические ее признаки. Считается, что в первой фазе БЭ поражение мозга в принципе обратимо.

К сожалению, все клинические симптомы первой фазы БЭ неспецифичны, а потому разрабатывают инструментальные подходы к ее диагностике. В частности, предлагают для этого изучать ответ мозгового ствола (энцефалограмма) на звук разных высот, проводить клиническую оценку ответа ребенка на резкий звук, оценивать ядерно-магнитное изображение мозга.

Анемическая форма диагностируется у 10—20 % больных с ГБН. Дети бледные, несколько вялые, плохо сосут и прибавляют массу тела. У них обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки, в периферической крови — разной степени выраженности анемию в сочетании с нормобластозом, ретикулоцитозом, сфероцитозом (при АВО-конфликте). Иногда гипорегенераторная анемия, т.е. нет ретикулоцитоза и нормобластоза, что объясняется торможением функции костного мозга и задержкой выхода из него незрелых и зрелых форм эритроцитов. Уровень НБ обычно нормальный или умеренно повышенный. Признаки анемии обнаруживают в конце 1-й или даже на 2-й неделе жизни. В ряде случаев анемия впервые развивается на 3-й неделе жизни и под влиянием внешних факторов — инфекционные заболевания, назначение некоторых медикаментов (сульфаниламиды, нитрофураны, налидоксиновая кислота, парацетамол, витамин К, ацетилсалициловая кислота, антигистаминные препараты, левомицетин, тетрациклин,тиазиды и др.) на фоне естественного вскармливания (потенциальный источник изоантител) может привести к резкому усилению гемолиза и даже развитию ДВС-синдрома. Вероятно, у таких больных под влиянием антител стойко снижена активность глюкозофосфатдегидрогеназы эритроцитов и глутатионредуктазы.

 

5. Диагностика и лечение гемолитической болезни новорожденных

 

Диагностировать тяжелое течение ГБН возможно антенатально. У всех женщин с резус – отрицательной кровью не менее трех раз определяют титр анти-резусных антител. Первое исследование делают при постановке на учет в женскую консультацию. Оптимально далее сделать повторное исследование в 18-20 недель, а в третьем триместре беременности производить исследование каждые 4 недели. Если титр резус-антител 1:16-1:32 и больше, то в 26-28 недель проводят амниоцентез и в околоплодных водах определяют оптическую плотность билирубина. По специальным номограммам оценивают потенциальную тяжесть гемолиза у плода. Наиболее точным методом выявления ГБП и определения степени ее тяжести, начиная с 24 недель беременности, является исследование плодовой крови, полученной путем кордоцентеза (пункция пуповины). Исследование крови плода включает определение группы крови, резус-принадлежности плода, непрямой пробы Кумбса, уровней гемоглобина, гематокрита и билирубина. Наиболее важным диагностическим критерием тяжести ГБП считается величина гематокрита, являющегося показателем компенсаторных возможностей гемопоэза. По степени снижения гематокрита судят о тяжести ГБП.

Современным методом диагностики ГБП, в частности отечной формы, является УЗИ, позволяющее выявить изменение толщины плаценты и размеров плода. Характерными УЗ-критериями отечной формы ГБН являются выраженная плацентомегалия (до6-8см), гепатоспленомегалия, асцит, многоводие. С целью выявления первых признаков УЗИ целесообразно проводить начиная с 18-20-й недели беременности. До этого срока УЗ-признаки, как правило, не определяются.