Гемофилия

Может также развиваться  нефрит с исходом в хроническую  почечную недостаточность. В результате рецидивирующих острых гемартрозов  развивается хронический геморрагически-деструктивный  остеоартроз: сустав увеличивается  в объеме, деформируется, подвижность  его ограничена, что становится причиной инвалидизации.

У больных гемофилией может  развиться вторичный ревматоидный синдром иммунного генеза, впервые описанный в 1969 г. З.С. Баркаганом и Л.П. Егоровой.

Диагноз этого осложнения гемофилии ставится на основании  наличия следующих признаков:

• симметричного воспалительного  процесса в мелких суставах кистей и стоп, не поражавшихся ранее кровоизлияниями, с последующим развитием типичной дефигурации и деформации пальцев; 
• утренней скованности; 
• изменения течения собственно гемофилических артропатий (постоянный характер болей и скованности, утрата связи со свежими кровоизлияниями, неэффективность по отношению к болевому синдрому антигемофильной плазмы и криопреципитата, усиление болевого синдрома при проведении трансфузионной терапии); 
• прогрессирования суставного синдрома, не связанного со свежими кровоизлияниями. 

Рентгенологически выявляются все характерные признаки продуктивного  ревматоидного артрита: расширение, а затем сужение суставных  щелей межфаланговых суставов, эпифизарный  остеопороз, узурация суставных поверхностей. При лабораторном исследовании выявляется ускорение СОЭ, повышенное содержание γ-глобулинов, общего белка и сиаловых кислот. Нередко выявляется положительная  реакция Валера-Роуза.

При гемофилии также могут  возникать гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Иммунные нарушения способны вызывать целый ряд осложнений. И  наиболее грозным из них является ингибиторная форма гемофилии.

Ингибиторная  форма гемофилии

Возникновение ингибиторных антител (ИА) к факторам VIII (IX) – одно из тяжелейших осложнений гемофилии. Под  действием ИА экзогенный фактор VIII (IX) быстро теряет прокоагулянтную активность, стимулирует дополнительное продуцирование антител. Соответственно, возрастает титр и активность ИА в циркулирующей  крови пациента. Появление в крови  больных гемофилией иммунных ингибиторов (антител класса IgG), связывающих  вводимые больному факторы VIII (IX), в  значительной степени снижает эффективность  заместительной терапии.

Частота ингибиторных форм колеблется в пределах 15-30% при гемофилии  А и от 2,5-16% – при гемофилии  В. Чаще появление ИА регистрируется при тяжелой гемофилии А в  возрасте от 1 года до 10 лет. Риск развития ингибиторной формы гемофилии наибольший в возрасте до 10 лет и в последующем  прогрессивно уменьшается.

Для развития ингибиторной формы  имеет значение наличие нескольких составляющих:

• генетической предрасположенности: тип мутации, особенности HLA-генотипа, полиморфизм генов цитокинов  и иммунорегуляторных молекул (TNF-α, IL-10, CTLA-4); 
• фенотипические особенности пациента: возраст первой инфузии фактора, иммунологические нарушения (иммунизация, воспаление, травма, операция); 
• лечение (тип концентрата фактора VIII или IX, вид лечения): 

– связь развития этой формы  с видом концентратов фактора VIII (риск развития оказался выше у пациентов, которые получали лечение рекомбинантными  препаратами I поколения в сравнении  с плазматическими, содержащими  фактор Виллебранда);

– риск развития ингибиторной формы высок при лечении по требованию, в то время как проведение ранней профилактики снижает этот показатель; ранняя профилактика может привести к минимальному развитию ИА у больного гемофилией даже при наличии мутации  гена фактора VIII, обусловливающей высокий  риск развития этой формы заболевания;

– риск развития ингибиторной формы выше у ранее нелеченных пациентов: риск индукции ИА наибольший в течение первых 50 дней регулярного введения концентрата, гораздо меньший – после 200 дней;

• исходный уровень фактора VIII у больного: так, риск развития ИА выше у пациентов с тяжелой  формой гемофилии А; в то же время  пациенты с легкими формами заболевания имеют достаточно высокий риск развития ИА в случаях введения высоких доз концентратов фактора при оперативных вмешательствах и лечении кровоизлияний. 

В то же время прямой зависимости  от частоты введения факторов и полученной дозы не установлено. ИА обнаружены и  у детей, не получавших ранее заместительную терапию.

ИА представляют собой  поликлональные антитела класса IgG, высокоафинные  к фактору VIII (IX), оказывающие ингибиторное действие.

Различают 2 типа ИА:

Тип 1 (аллоантитела): полностью нейтрализует фактор VIII; при наличии этих ИА активность фактора VIII не определяется.

Тип 2 (аутоантитела): нейтрализует частично фактор VIII; при наличии значительного титра этих ИА определяется остаточная активность фактора VIII, отмечается выраженная склонность к кровотечениям.

В зависимости от титра  ингибиторных антител принято различать  больных:

• низко реагирующих –  до 5 БЕ (Бетезда единиц)/мл (low responders); 
• высоко реагирующих – свыше 5 БЕ/мл (high responders). 

Максимальный уровень  ингибиторных антител в крови варьирует в зависимости от генетических особенностей пациента и может достигать 1000 БЕ/мл и более.

Наличие ингибиторных антител  усугубляет тяжесть клинического течения  гемофилии, кровотечения приобретают  неконтролируемый характер, а заместительная терапия препаратами свертывания  дефицита фактора VIII (IX) малоэффективна.

Особенности клинического течения ингибиторной формы гемофилии:

• частота кровотечений существенно  не возрастает; 
• остановить кровотечение гораздо сложнее; 
• частота случаев заболеваемости и смертности возрастает; 
• при применении среднетерапевтических доз препаратов заместительная терапия малоэффективна; 
• наличие ингибитора может сопровождаться аллергической реакцией только при гемофилии. 

Появление ингибитора у ребенка  можно заподозрить по недостаточной  эффективности применяемой расчетной  дозы препарата, по появлению кровотечения иной локализации. Ингибитор может  исчезнуть при отсутствии инфузий  фактора через несколько недель, у некоторых детей – циркулировать до 6 месяцев и более.

Диагноз

• Семейно-наследственный анамнез: гемофилию предполагают у больных мужского пола с гематомным типом кровоточивости и гемартрозами, возникающими с раннего детства. 
• Клинические проявления: наличие посттравматических кровотечений, гематом и гемартрозов. 
• Лабораторные тесты: 

а) ориентрировочные:

– удлинение времени свертывания  крови более 10 мин при нормальных показателях протромбинового и тромбинового тестов, длительности кровотечения;

– удлинение времени рекальцификации  плазмы более 200 с.

б) подтверждающие:

– удлинение активированного  частичного тромбопластинового времени  более 50 с при нормальных значениях  протромбинового и тромбинового тестов, длительности кровотечения;

– удлинение аутокоагуляционного  теста (более 12 с);

– снижение уровня фактора (VIII или IX);

– определение Ar (антигена) VIII или IX факторов с целью дифференциальной диагностики гемофилии (особенно легкой формы) с болезнью Виллебранда (в  отличие от болезни Виллебранда, которая также относится к  врожденным коагулопатиям, уровень  антигена факторов VIII и IX у больных  гемофилией нормальный); гемофилия  В также может быть определена путем измерения активности плазменного  фактора IX в 60-70% случаев;

– для дифференциальной диагностики  гемофилии А и В используют тест генерации тромбопластина, коррекционные  пробы в аутокоагулограмме:

•при гемофилии А нарушение  свертываемости устраняется добавлением  к плазме больного донорской плазмы, предварительно адсорбированной сульфатом  бария (при этом удаляется фактор IX и сохраняется фактор VIII), но не устраняется добавлением нормальной сыворотки, продолжительность хранения которой не превышает 1-2 суток (содержит фактор IX, но лишена фактора VIII);

•при гемофилии В коррекцию  дает старая сыворотка, но не ВаSO₄-плазма.

Молекулярно-генетическое исследование – наиболее достоверный метод диагностики. В частности, мутации гена фактора IX более легко идентифицируются генетически. Используют:

• исследование полиморфизма ДНК (RFLP [restriction fragment length polymorphism] – полиморфизм  длин рестрикционных фрагментов; VNTR [variable number of tandem repeats] – локусы с варьирующим числом тандемных повторов) позволяет диагностировать нарушения генов факторов свертывания с достоверностью > 99%; 
• определение мутации гена фактора VIII в 22-м интроне (в нем чаще всего обнаруживаются аномалии гена), при котором выявляется 40-50% всех пациентов с аномальным геном при тяжелой гемофилии. Это самый точный, но и самый дорогой метод, доступный не всем семьям. 

Оба эти метода позволяют  также выявить носительство гемофилии  А.

Определение ингибитора:

• качественное: при наличии  в крови больного иммунного ингибитора антигемофильного фактора («ингибиторная» форма гемофилии) коррекцию не дают ни ВаSO₄-плазма, ни старая сыворотка, низкие темпы роста уровня дефицитного фактора в плазме больного после в/в введения его концентрата или донорской плазмы; титр ингибитора определяют по способности разных разведений плазмы больного нарушать свертываемость свежей нормальной донорской плазмы; 
• количественное: определение ингибитора к VIII или IX факторам. 

Определение носительства гемофилии  А основано на:

• исследовании полиморфизма ДНК (точность составляет 99,9%, если возможно обследование пробанда и членов его  семьи); 
• определении свертывающей активности фактора VIII и использовании отношения свертывающей активности фактора к его антигенной части (таким образом, может быть идентифицировано 91-99% носителей гемофилии); 
• определении мутации гена фактора VIII в 22-м интроне. 

Для предупреждения опасного для здоровья и жизни младенца внутричерепного кровотечения во время  родов проводится пренатальная диагностика.

Пренатальная диагностика гемофилии (молекулярно-генетическое исследование) может быть осуществлена путем пункции ворсин хориона на 10-12-й неделе гестации или с помощью амниоцентеза после 15-й недели. Если маркеры ДНК недоступны для исследования, для определения прямого уровня активности фактора VIII у плода берут пробы крови на 20-й неделе беременности. А также для ранней диагностики гемофилии А производят забор крови из пуповины. Из-за физиологически низкого уровня фактора IX у плода и новорожденного эта техника в меньшей степени применима для диагностики гемофилии В.

Общая частота осложнений у матери и плода при амниоцентезе, пункции ворсин хориона составляет 0,5-1% и 1-2% соответственно. Взятие крови  плода более сложно, потеря плода  может быть спровоцирована в 1-6% случаев. Поэтому все перечисленные исследования проводятся с согласия супружеской  пары.

Еще более достоверной  считается методика полимеразной цепной реакции, позволяющая выявлять конкретные изменения в хромосомах: делецию, инверсию и т. п.

Дифференциальный диагноз проводят со следующими заболеваниями:

• Болезнь фон Виллебранда. 
• Гиповитаминоз К (фактор IX витамин К-зависимый). 
• Другие нарушения гемостаза – дефицит других факторов (например афибриногенемия). 
• Патология тромбоцитов (тромбоцитопения, тромбоцитоз). 

Гемофилию следует дифференцировать от болезни Виллебранда (аутосомно-наследуемая  группа геморрагических диатезов, сходных  с гемофилией, но отличающаяся по наследованию и клиническим проявлениям). Основные дифференциально-диагностические признаки приведены в таблице 2.

Таблица 2.Основные дифференциально-диагностические  признаки гемофилии и некоторых  других геморрагических диатезов
Возможное заболевание	ПВ	АЧТВ	Время свертывания	Количество тромбоцитов
Здоровый	Норма	Норма	Норма	Норма
Гемофилия А или В	Норма	Увеличено	Увеличено	Норма
Болезнь фон Виллебранда	Норма	Норма или увеличено	Норма или увеличено	Норма или снижено
Патология тромбоцитов	Норма	Норма	Норма	Норма или снижено
Примечания: ПВ – протромбиновое время; АЧТВ – активированное частичное  тромбопластиновое время.

Для оценки формы и тяжести  поражения костей и суставов, а  также состояния органов, дающих профузные кровоточения (желудок, кишечник, почки), проводят рентгенологическое исследование (важно для динамического наблюдения за процессом). При кровотечениях  из желудка и кишечника пользуются эзофагогастродуоденоскопией и  колоноскопией. Эти манипуляции  выполняют после заместительной терапии. Выявление гематом и  определение их локализации и размеров существенно облегчается ультразвуковым сканированием, компьютерной томографией.