Гемофилия

Гемофилию А довольно часто  называют «царской» (реже – «венценосной») болезнью. Это связано с тем, что  самой известной носительницей  гемофилии в истории была королева Виктория. Предполагается, что в ее генотипе произошла мутация de novo, поскольку в семьях ее родителей гемофилики не зарегистрированы. Королева Виктория передала мутировавший ген сыну Леопольду (герцогу Олбани) и некоторым из своих дочерей. Это привело к распространению гемофилии в царствующих семьях Европы, включая королевские семейства Испании, Германии и России. Гемофилией страдали внуки и правнуки королевы, родившиеся от дочерей или внучек, включая российского цесаревича Алексея, сына российского императора Николая II.

Гемофилия В как отдельное  заболевание была выявлена только в 1952 г. Часто эту форму называют еще «болезнью Кристмаса» по фамилии  первого больного мальчика, у которого при обследовании было доказано ее наличие.

Степень тяжести гемофилии определяется по уровню активности фактора VIII (IX) в крови в процентах от нормального (норма для фактора VIII – 56-110%):

• тяжелая форма – < 2,0%; 
• гемофилия средней тяжести – уровень фактора 2,1-5,0%; 
• легкая форма – > 5,0%. 

По классификации З. Баркагана (1980), широко используемой ранее, дополнительно  выделяются «скрытая» и «крайне  тяжелая» формы с уровнями активности фактора 13-55% и 0-1% соответственно.

Осложнениями гемофилии являются:

• постгеморрагическая анемия; 
• кровоизлияния в жизненно важные органы (головной, спинной мозг); 
• хроническая гемофилическая артропатия (хронический синовиит, деформирующая артропатия); 
• хроническая боль; 
• контрактуры; 
• переломы; 
• псевдоопухоли (мягких тканей, костей); 
• заражение трансмиссивными агентами (вирусы гепатитов А, В, С, ВИЧ, парвовирус В19 и др.); 
• ингибиторная форма. 

Частота заболевания

Заболеваемость гемофилией колеблется в разных странах от 6,6 до 20 случаев на 100 тыс. жителей мужского пола или 1:5-10 тыс. новорожденных мальчиков, из этого числа около 87-94 % приходится на гемофилию А. Гемофилия В регистрируется у 1:30-50 тыс. новорожденных лиц мужского пола и составляет 8-15% всех случаев  гемофилии. Во всем мире насчитывается  приблизительно 350 тыс. больных гемофилией А с тяжелой или среднетяжелой  формой заболевания и около 20 тыс. больных гемофилией В. В Украине зарегистрировано около 3 тыс. человек, страдающих гемофилией. Считается, что фактически этих больных значительно больше, так как не учтены пациенты с легкой степенью заболевания.

Отмечается неуклонный рост числа больных гемофилией, что  связано с прогрессом в лечении, достижением больными репродуктивного  возраста, а также ростом частоты  спонтанных мутаций, ведущим к увеличению числа больных и носителей  гемофилии.

Генетические аспекты

Геном человека состоит из приблизительно 100 000 генов. В них содержатся генетические «инструкции» на всю жизнь. Как известно, одну половину генома ребенок получает от матери, другую – от отца. Из имеющихся у человека 46 хромосом лишь 2 (X и Y) определяют пол малыша: девочки имеют две X-хромосомы (XX), мальчики X и Y (XY). При этом мальчики получают X-хромосому от матери и Y – от отца, а девочки – по X-хромосоме от каждого из родителей. Гены, отвечающие за синтез факторов VІІІ и ІX, расположены на Х-хромосоме и наследуются как рецессивный признак.

Локализующийся в Х-хромосоме  ген гемофилии передается от больного гемофилией всем его дочерям, и они  в дальнейшем передают этот ген своим  потомкам. Все сыновья больного остаются здоровыми, так как получают единственную Х-хромосому от здоровой матери. Женщины  – кондукторы заболевания, имеющие  вторую нормальную Х-хромосому, как  правило, не страдают кровоточивостью, но активность фактора VIII у них снижена  в среднем в 2 раза. У половины (50%) сыновей этих женщин, имеющих  ген гемофилии, есть шансы родиться больными (при равной возможности  получить от матери патологическую или  нормальную Х-хромосому), а половина (50%) дочерей – стать передатчицами  болезни (рис. 1).

Все сыновья больного гемофилией не страдают этим заболеванием, дочери же являются облигатными кондукторами гемофилии (носителями аномальных генов). В связи с этим они могут  передавать заболевание не только своим  сыновьям, но через дочерей-кондукторов  и внукам, правнукам и более  позднему потомству мужского пола. Заболевание наследуется от деда к внуку.

Наследственный (семейный) характер заболевания имеют около 70% больных, остальные – спорадический. Примерно у 30% больных не удается отчетливо  проследить наследование заболевания, в таких случаях предполагают спонтанную мутацию генов в Х-хромосоме. Случайная генная мутация может произойти в любое время у какого-нибудь родственника пробанда в период овуляции или сперматогенеза в каком-либо поколении и оставаться скрытой в течение многих поколений женщин-носителей до тех пор, пока случайно Х-хромосома, несущая ген гемофилии, не передается мальчику. Мутации в гене возникают в сперматогенезе в 3-5 раз чаще, чем в оогенезе. Это означает, что в 80-86% спорадических случаев гемофилии матери являются носителями мутации, возникшей в зародышевых клетках их отца. Обнаружена четкая корреляция между возрастом отца и вероятностью получения от него мутации дочерью-носительницей: средний возраст отца составляет 40 лет.

Новые мутации, по-видимому, достаточны для сохранения постоянной частоты заболевания, поскольку  гены гемофилии утрачиваются вследствие естественного отбора. Если утрата генов точно уравновешивается появлением новых мутантных генов, то на протяжении многих поколений может сохраняться  постоянство частоты данного  гена. По мере внедрения современных  методов лечения равновесие сдвигается, интенсивность отбора снижается  и частота гена возрастает до тех  пор, пока не установится новое равновесие между мутацией и отбором.

Поскольку брак и рождение ребенка у мужчины, страдающего  гемофилией, и женщины-кондуктора регистрируется редко, сыновья больных, как правило, не наследуют этого заболевания, а у дочерей проявления гемофилии  в мировой литературе описаны  лишь в 60 случаях. Гемофилия у женщин встречается очень редко: в случае брака больного гемофилией с женщиной-носительницей гена гемофилии или при синдроме Тернера (полной или частичной моносомии по X-хромосоме).

Гемофилия А вызвана дефицитом или молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора VIII (антигемофильного глобулина) с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования.

Гемофилия В – наследственная коагулопатия, обусловленная дефицитом активности фактора IX (плазменного компонента тромбопластина). Как и гемофилия А, передается по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу.

К настоящему времени картированы  гены, контролирующие синтез факторов VIII или IX и отвечающие за развитие гемофилии. Установлено, что ген, кодирующий синтез фактора VIII, расположен на длинном плече  Х-хромосомы в локусе Xq 28 и состоит  из 26 экзонов и 25 интронов (зрелый протеин содержит 2332 аминокислоты), а ген фактора IX расположен в локусе Xq 27 длинного плеча X-хромосомы и состоит из 8 экзонов и 7 интронов.

Ген фактора VIII велик по размеру  и насчитывает около 186 тыс. пар  оснований ДНК; известны его мутации  множества типов: дупликации, делеции, сдвиги рамки считывания, включения  новых оснований. Более чем в  половине случаев происходит инверсия последовательности нуклеотидов. В 40% случаев наблюдаются инверсии интрона 22 в гене VIII фактора, что сопровождается низким уровнем этого фактора  и тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания. В 20-30% случаев изменения касаются интрона 1, а в остальных случаях выявляются другие виды генных мутаций (делеции, инсерции и др.). При тяжелой форме гемофилии превалируют два вида генных мутаций.

Ген фактора IX состоит из порядка 34 тыс. пар оснований ДНК. Структурный ген фактора IX не связан с фактором VIII, так как располагается на другом конце Х-хромосомы. Ген фактора IX мутирует в 7-10 раз реже, чем ген фактора VIII, поэтому болезнь Кристмаса встречается реже, чем гемофилия А. У большинства больных гемофилией B в плазме отсутствует антиген фактора IX, иммунные формы встречаются редко.

Интерес к характеру этих мутаций вырос в связи с возможностью прогнозирования развития ингибиторных форм у больных гемофилией А, а также с разработкой генной терапии гемофилии. Так, например, у пациентов, у которых обнаруживаются беспорядочные мутации или малые делеции, иммунные антитела к фактору VIII, с которыми связана ингибиторная форма гемофилии, возникают в 4 и 7% случаев соответственно, а при инверсии интрона 22 с большим числом делеций – в 34-38%. В последнем варианте происходит синтез дефектного, усеченного белка (truncated) или фактор VIII вообще не синтезируется. При менее выраженных генных повреждениях синтезируемый собственный белок менее отличим по антигенным особенностям от экзогенного, вводимого с целью заместительной терапии. В тех более редких случаях, когда ингибиторные антитела возникают при гемофилии В, всегда выявляются большие делеции в сочетании с другими генными мутациями.

В то же время роль HLA-системы  в возникновении ингибиторных форм гемофилии минимальная, т. е. обнаруживается лишь слабая корреляционная связь с аллелями класса I и II.

Патогенез гемофилии

Концентрация VIII и IX факторов в крови в норме невелика (соответственно 1-2 мг и 0,3-0,4 мг на 100 мл или одна молекула VIII фактора на 1 млн молекул альбумина), но при дефиците одного из факторов нарушается процесс свертывания крови в первую его фазу (образование тромбопластина) по внутреннему пути активации, что обусловливает отсроченный гематомный тип кровоточивости.

Ранний (первый) этап свертывания  крови известен как процесс тромбопластинообразования. Он протекает нормально только при  достаточной концентрации факторов VIII и IX. Продолжительность его составляет около 15 мин. После появления в  крови активного тромбопластина весь последующий процесс свертывания  крови происходит практически мгновенно. При гемофилии нарушена именно эта, плазменная фаза гемостаза, чем объясняется  особенный, характерный только для  данного заболевания, тип кровоточивости. Сразу после травмы кровотечения может и не быть, так как нормально  функционирует сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз, который и обеспечивает образование первичного тромба (рис. 2 ).

Так как первичный тромб  не в состоянии обеспечить окончательную  остановку кровотечения, а при  гемофилии страдает вторичный гемостаз, т. е. формирование окончательного (фибринового) тромба (рис. 3), то происходит возобновление кровотечения, которое возникает внезапно, чаще всего через несколько часов (иногда на следующие сутки) после травмы (вмешательства). Оно может продолжаться длительно, но важной его особенностью является отсутствие нарастания объема кровопотери.

Весьма образной является аналогия значимости взаимодействия многих факторов свертывания крови с  известной голландской притчей, согласно которой мальчик спасает  город от наводнения, затыкая дырочку  в дамбе пальчиком.

Клиническая картина

Клиническая картина гемофилии  характеризуется геморрагическим  синдромом, который проявляется  в виде:

• гематом; 
• гемартрозов; 
• кровотечений. 

Отличительной особенностью геморрагического синдрома при гемофилии  является его неадекватность тяжести  травмы. Типичным для гемофилии является рецидивирование геморрагического синдрома.

Гематомы

Характерным проявлением  гемофилии является образование  гематом различной локализации (подкожных, межмышечных, ретроперитонеальных, поднадкостничных, субсерозных и др.), имеющих тенденцию к распространению. Рассасывание их происходит медленно. Излившаяся кровь долгое время остается жидкой, поэтому легко проникает в ткани и распространяется вдоль фасций (рис. 4).

Угрозу для жизни представляют ретроперитонеальные гематомы, которые  могут симулировать клинику острого  аппендицита. Субсерозные гематомы кишечника могут быть причиной частичной  непроходимости, ингибировать стенку и прорываться в просвет кишечника. В ряде случаев обширные гематомы могут сдавливать нервные стволы или крупные артерии, вызывая нарушение чувствительности и движений. Сжатие гематомой сосудов может обусловить некротизирование тканей, разрушение значительных участков костей и образование так называемых гемофилических псевдоопухолей.

Формирование гематом  сопровождается местными (ощущением  жара, онемения и покалывания, болезненности, ограничения движения за счет компенсаторного  мышечного спазма) и общими симптомами (нарушением общего состояния, лихорадки  во время рассасывания гематомы, слабости, недомогания, нарушениями сна и  аппетита). При излитии большого объема крови развивается анемия.

Кровотечения

Различают наружные и внутренние кровотечения. Наружные кровотечения из носа, десен, слизистых оболочек ротовой полости выявляются у 75% больных детей. Желудочно-кишечные и почечные кровотечения встречаются  редко, они могут возникать в  результате травм или после различных  манипуляций. В частности, у 14-30% больных  гемофилией наблюдаются длительные почечные кровотечения, причем гематурия  носит спонтанный характер и может  привести к анемизации больного. Развитие внутреннего кровотечения, как правило, сопровождается острой болью.