Разработка технологии синтеза производных 3,7 - диазабицикло (3.3.1) нонан -9-она

 

Влияние соотношения исходных продуктов. Для оптимизации процесса получения полупродукта 2.5 (стадия II) исследовались различные массовые отношения 1-(3-изопропоксипропил)-4-оксопиперидин : 2-пиперазиноэтиламин : параформальдегид (таблица 2.7).

На  основании полученных результатов  показано, что при соотношениях 1:1:8 и 1:1:10 достигается наиболее высокие выходы конечного продукта, причем последние различаются несущественно. Поскольку нет необходимости расходовать дополнительные количества амина и параформальдегида, сделан наиболее оптимальный выбор - соотношение 1-(3-изопропоксипропил)-4-оксопиперидин : 2-пиперазиноэтиламин : параформальдегид, равное 1:1:8.

Влияние температуры. С целью поиска наиболее оптимальных условий процесса получения 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5) (стадия II) исследовались различные температурные режимы проведения реакции Манниха.

В таблице 2.7 представлены выходы целевого продукта в зависимости от температуры. Из таблицы видно, что при 40-95°С наблюдается увеличение выхода бициклического кетона 2.5, при 95°С максимальный выход 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5) составляет 43,9%, дальнейшее повышение температуры реакции вызывает падение выхода целевого продукта до 34,2%.

Таким образом, показано, что оптимальной температурой осуществления реакции одновременной  конденсации по Манниху 1-(3-изопропоксипропил)-4-оксопиперидина с параформальдегидом и 2-пиперазиноэтиламином (стадия II) с получением промежуточного продукта 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5) является интервал 90-95°С, предпочтительно 95°С.

Метод выделения и очистки. Большое значение для повышения выхода продукта имеет разработка оптимально приемлемого метода его выделения и очистки. С этой целью проведено изучение различных путей выделения 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5).

Были  исследованы: перегонка при уменьшенном давлении и колоночное хроматографирование полупродукта 2.5 на различных носителях с использованием различных элюентов.

При перегонке при уменьшенном давлении (1-2 мм рт.ст) целевой продукт разлагался.

В качестве адсорбентов в колоночной хроматографии были использованы окись алюминия различной кислотности и силикагель. Оказалось, что из-за высокой степени адсорбции бициклического кетона на силикагеле выход очищенного продукта достаточно низкий (29% на взятое для очистки количество сырого 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5). Использование кислой окиси алюминия (рН=6) привело к аналогичному результату. На щелочной окиси алюминия (рН=8-9) наблюдалась деструкция кетона. На окиси алюминия III степени активности выход очищенного 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5) (элюент - диоксан:бензол 5:1) составлял 64,4% на взятый сырой продукт.

Таким образом, разработаны оптимальные  условия стадии I – получения полупродукта II синтеза ненаркотического анальгетика.

2.4.3 Стадия III. Синтез полупродукта - оксима 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.9)

Содержание  основного вещества: не менее 98%

Внешний вид: масло светло-желтого цвета.

Растворимость: Растворим в этиловом спирте, изопропаноле, хлороформе, не растворим в воде. Не гигроскопичен.

Оптимизация процесса получения полупродукта 2.9 (стадия III)

Влияние природы  оксимирующего агента. При взаимодействии 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.3) с солянокислым гидроксиламином в спиртовой среде при кипении растворителя выход полупродукта 2.9 составил 12%.

Для повышения степени  превращения бициклического кетона в целевой оксим предпринят поиск путей активации карбонильной группы в 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оне (2.5). Так, добавление в реакционную смесь пиридина и поиск оптимального его количества привели к созданию мощного оксимирующего агента смеси гидроксиламина солянокислого и пиридина.

Влияние температуры. С целью оптимизации условий процесса получения оксима 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-9-она (2.9) (стадия III) исследовались различные температурные режимы проведения реакции оксимирования.

На рисунке 12 представлена зависимость выхода полупродукта II от температуры. Из рисунка 12 видно, что в интервале температур 50-70°С наблюдается медленное увеличение выхода оксима 2.9, при 80°С наблюдается максимальный выход оксима 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.9), который составляет 87%, дальнейшее повышение температуры реакции вызывает падение выхода целевого продукта до 54%.

Рисунок 12. Кривая зависимости выхода оксима 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.9)

от температуры  реакции

 

Таким образом, показано, что оптимальной температурой проведения реакции оксимирования 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5) (стадия II) с получением промежуточного продукта оксима 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.9) является интервал 75-85°С, предпочтительно 80°С.

Влияние соотношения исходных  продуктов. Для оптимизации процесса получения полупродукта 2.9 синтеза ненаркотического анальгетика (стадия II) исследовались различные массовые отношения исходных продуктов – кетон:гидроксиамин солянокислый:пиридин (рисунок 13). В соотношении кетон:пиридин:гидрохлорид гидроксиламина, равном 1:2:2,6 целевой оксим 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.9) образовывался с выходом 87%.

 

Рисунок 13. Кривая зависимости выхода оксима (2.9) от соотношения

3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-9-он:пиридин:гидрохлорид гидроксиламина

Из  проведенного исследования следует, что  наиболее высокие выходы конечного  продукта наблюдаются при соотношениях 1:2:2,5-1:2:5. Поскольку нет необходимости расходовать дополнительные количества гидроксиламина, что влечет за собой также необходимость дополнительной очистки, наиболее оптимальный выбор - 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (2.9):гидрохлорид гидроксиламина:пиридин, взятые в соотношении 1:2:2,5.

Таким образом, разработаны оптимальные  условия стадии III – получения полупродукта III синтеза ненаркотического анальгетика.

 

 

 

 

 

 

 

 

2.4.4 Стадия IV. Синтез О-бензоилоксима 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.11)

 

Содержание  основного вещества: не менее 99%

Масло светло-желтого  цвета

Растворимость: Растворим в этиловом спирте, изопропаноле, хлороформе, не растворим в воде. Не гигроскопичен.

Оптимизация процесса получения продукта 2.11 (стадия IV)

Влияние растворителя и температуры. При взаимодействии оксима 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.9) с хлористым бензоилом без растворителя при комнатной температуре, продолжительность процесса составила 22 суток, при этом полупродукт 2.11 образовывался с выходом 72%. Повышение температуры до 130°С, привело к деструкции продукта с образованием на ТСХ нескольких пятен.

Для повышения выхода продукта этерификации проведен поиск подходящего растворителя. Проведение синтеза при 130°С с добавлением пиридина позволило сократить время реакции до 1 часа, но при этом выход продукта составил 56%, кроме того, очистка продукта реакции от пиридина заняла несколько дней.

Добавление абсолютного  бензола в реакционную смесь  и выдерживание при комнатной  температуре в течение 1 суток  позволило решить эти проблемы. При  этом выход О-бензоилоксима 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.11) составил 98% .

Влияние соотношений  исходных  продуктов. Для оптимизации процесса получения  полупродукта 2.11 (стадия IV) исследовались различные массовые отношения исходных продуктов – оксим :хлористый бензоил. Было показано, что оптимальное соотношение исходных реагентов оксим:хлористый бензоил равно 1:1. Избыток хлористого бензоила не влияет на выход продукта и усложняет процесс очистки полупродукта 2.11.

Таким образом, разработаны оптимальные  условия стадии получения полупродукта 2.11.

 

 

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

 

Объектами исследования являются 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны.

Ход реакции  и индивидуальность соединений контролируют методом ТСХ на окиси алюминия III степени активности, с проявлением пятен парами йода. ИК спектры записаны на спектрометре «Nicolet 5700» в таблетках KBr и между пластинками KBr. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С исследуемых соединений в CDCl₃ записаны на спектрометре «JNM-ECA400» фирмы JEOL с рабочей частотой на ядрах водорода 400 МГц. Внутренний стандарт - ГМДС. Данные элементного анализа всех синтезированных соединений приведены в соответствующих таблицах в обсуждении эксперимента.

 

3.1 Синтез N-алкоксиалкилпиперидин-4-онов

 

3.1.1 Синтез 1-(3-изопропоксипропил)пиперидин-4-она (2.3)

I стадия. Получение диэфира (2.1). В трехгорлой колбе объемом 500 мл, снабженной мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и термометром помещают 51,28 г (0,5128 М) этилакрилата растворенного в 59 мл метилового спирта и при перемешивании прикапывают смесь 24 г (0,2051 М) изопропоксипропиламина и 13 мл метилового спирта в течение 15-20 минут (при этом происходит самопроизвольный разогрев смеси). Реакционную смесь перемешивают при 60-65 ⁰С в течение 5 ч. Контроль над ходом реакции осуществляют методом ТСХ. После завершения реакции отгоняют метанол и избыток этилакрилата с помощью простой перегонки при температуре масляной бани 140⁰С. Получают 64,87 г (99,8 % от теорет.) N,N-бис(2-этоксикарбонилэтил)-N-(2-изопропоксипропил)амина (2.1) в виде жидкости красного цвета.

II стадия. Циклизация по Дикману. В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и термометром помещают 191,7 мл абсолютированного толуола. Прибавляют к нему 4,7 г (0,2046 М) металлического Na . Реакционную смесь нагревают до 110⁰С на масляной бане до растворения натрия. Затем реакционную смесь охлаждают до 75-80⁰С и добавляют по каплям 60 мл метилового спирта. К колбе присоединяют прямой холодильник и прикапывают при помощи капельной воронки смесь 64,87 г (0,2046 М) диэфира с 30 мл метилового спирта (2.1), одновременно отгоняют азеотропную смесь толуола и метанола с помощью простой перегонки. При этом скорость прикапывания смеси диэфира и метилового спирта должна быть равна скорости отгонки растворителей. Когда температура кипения достигает 110⁰С, равная температуре кипения толуола, то нагрев прекращают.

III стадия. Декарбоксилирование. К реакционной смеси при охлаждении (для охлаждения используют лед) и перемешивании постепенно добавляют раствор 144 мл концентрированной соляной кислоты и 144 мл дистиллированной воды (кислоту в воду!). Образовавшиеся органический и водный слои разделяют. Нижний водно-кислый слой кипятят при 100 ⁰С в течении 7 ч. Контроль за ходом реакции осуществляют с помощью раствора FeCl₃, 1%. После окончания реакции раствор подщелачивают NaOH до pH 10-11. Экстракцию продукта осуществляют с помощью бензола и хлороформа в делительной воронке (нужно помнить, что при экстрагировании бензолом нужен верхний слой, а при экстрагировании хлороформом – нижний слой). Экстракт сушат над безводным MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, а растворитель упаривают на водоструйном насосе. Полученное светло-желтое масло подвергают разгонке в вакууме на масляном насосе. Получают 9,36 г (22,9% от теоретического) 1-(3-изопропоксипропил)пиперидин-4-она (2.3) с т. кип. 110-115°С/1 мм рт. ст., R_f =0,50 (Al₂O₃, элюент – бензол:изопропанол 7:1)

 

3.1.2 Синтез 1-(2-этоксипропил)пиперидин-4-она (2.4)

I стадия. Получение диэфира (2.1). В трехгорлой колбе объемом 500 мл, снабженной мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и термометром помещают 43,7 г (0,4360 М) этилакрилата растворенного в 50 мл метилового спирта и при перемешивании прикапывают смесь 20 г (0,1938 М) этоксипропиламина и 13 мл метилового спирта в течение 15-20 минут (при этом происходит самопроизвольный разогрев смеси). Реакционную смесь перемешивают при 60-65 ⁰С в течение 5 ч. Контроль над ходом реакции осуществляют методом ТСХ. После завершения реакции отгоняют метанол и избыток этилакрилата с помощью прямой перегонки при температуре масляной бани 140⁰С. Получают 43,02 г (73,2 % от теорет.) N,N-бис(2-этоксикарбонилэтил)-N-(2-этоксипропил)амина (2.1) в виде жидкости красного цвета.

II стадия. Циклизация по Дикману. В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и термометром помещают 133,42 мл абсолютированного толуола. Прибавляют к абсолютированному толуолу 3,27 г (0,14198 М) металлического Na . Реакционную смесь нагревают до 110⁰С на масляной бане до растворения натрия. Затем реакционную смесь охлаждают до 75-80⁰С и добавляют по каплям 41 мл метилового спирта. К колбе присоединяют прямой холодильник и прикапывают при помощи капельной воронки смесь 43,02 г (0,14198 М) диэфира (2.1) с 20 мл метилового спирта, при этом одновременно отгоняют азеотропную смесь толуола и метанола с помощью прямой перегонки. При этом скорость прикапывания смеси диэфира и метилового спирта должна быть равна скорости отгонки растворителей. Когда температура достигает 110⁰С, равная температуре кипения толуола, то нагрев прекращают.

III стадия. Декарбоксилирование. К реакционной смеси при охлаждении (для охлаждения используют лед) и перемешивании постепенно добавляют раствор 99 мл концентрированной соляной кислоты и 99 мл дистиллированной воды (кислоту в воду!). Образовавшиеся органический и водный слои разделяют. Нижний водно-кислый слой кипятят при 100 ⁰С в течении 7 ч. Контроль за ходом реакции осуществляют с помощью 1%-ного раствора FeCl₃. После окончания реакции раствор подщелачивают NaOH до pH 10-11. Экстракцию продукта осуществляют с помощью бензола и хлороформа в делительной воронке (нужно помнить, что при экстрагировании бензолом нужен верхний слой, а при экстрагировании хлороформом – нижний слой). Экстракт сушат над безводным MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, а растворитель упаривают на водоструйном насосе. Полученное светло-желтое масло подвергают разгонке в вакууме на масляном насосе. Получают 12,2 г (46,4% от теоретического) 1-(2-этоксипропил)пиперидин-4-она (2.4) с т. кип. 100-110°С/1 мм рт. ст. R_f=0,55 (Al₂O₃, элюент – бензол:изопропанол 7:1.