Разработка технологии синтеза производных 3,7 - диазабицикло (3.3.1) нонан -9-она

Министерство  образования и науки Республики Казахстан 

 

Казахский национальный университет им. аль-Фараби

 

 

 

 

М.Қ. Жумаш

 

 

 

 

Разработка технологии синтеза  производных 

3,7-диазабицикло[3.3.1] нонан-9-она

 

 

 

ДИПЛОМНАЯ РАБОТА

 

 

специальность 050721 – «Химическая технология органических веществ»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Алматы, 2011

Министерство  образования и науки Республики Казахстан 

 

Казахский национальный университет им. аль-Фараби

 

 

 

 

«Допущен к  защите» Заведующим кафедрой органической химии и химии природных соединений, д.х.н., профессор «      » мая 2011 г.

Ж.А. Абилов

 

 

 

ДИПЛОМНАЯ РАБОТА

 

 

На тему: «Разработка технологии синтеза производных

3,7-диазабицикло[3.3.1] нонан-9-она»

 

по специальности 050721 – «Химическая технология органических веществ»

 

 

 

 

Выполнил	М.Қ. Жумаш
Научный руководитель к.х.н., преподаватель	Ю.А. Литвиненко
Научный консультант профессор, д.х.н.	Т.К. Искакова
Нормоконтролер к.х.н.	К.Ж. Бутабаева

 

 

 

 

Алматы, 2011

ЗАДАНИЕ ПО ВЫПОЛНЕНИЮ ДИПЛОМНОЙ РАБОТЫ

Актуальность. В своем обращении к народу Казахстана президент Н.А. Назарбаев поставил перед отечественными химиками и фармакологами очень ответственную задачу - к 2014 г. обеспечить население страны собственными лекарствами, производимыми в Республике, в объеме не менее 50% от реализуемых лекарственных средств. Правительством Казахстана утверждена Программа борьбы с наркоманией и наркобизнесом в Республике Казахстан на 2009-2011 годы, которая разработана в целях реализации второго этапа Стратегии борьбы с наркоманией и наркобизнесом в Республике Казахстан на 2006-2014 годы, утвержденной Указом Президента Республики Казахстан от 29 ноября 2005 года № 1678, а также в соответствии с Посланием Президента страны народу Казахстана «Казахстан - 2030. Процветание, безопасность и улучшение благосостояния всех казахстанцев», где борьба с наркоманией и наркобизнесом является компонентом долгосрочного приоритета 4 «Здоровье, образование и благополучие граждан Казахстана». В связи с вышесказанным актуальность исследований, представленных в данной работе несомненна.

Цель исследования. Синтез новых производных 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она, исследование спектральных характеристик соединений этого ряда и оптимизация некоторых стадий их получения.

Объекты исследования. 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны.

Задачи:

• разработка оптимальных условий синтеза и изучение строения ряда новых 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов и их декарбонилированных производных;
• исследование реакции восстановления 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов по Кижнеру-Вольфу;
• получение оксимов и О-бензоилоксимов на основе ряда 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов;
• оптимизация некоторых стадий получения потенциально фармакологически активных соединений;
• наработка комплексов с β-циклодекстрином для проведения фармакологического скрининга.

 

 

 

 

 

 

СОДЕРЖАНИЕ

	ОПРЕДЕЛЕНИЯ, НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ	6
	ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ	7
	ВВЕДЕНИЕ	8
1	ЛИТЕРАТУРНЫЙ  ОБЗОР	11
1.1	Синтез и  биологическая активность биспидиновых производных	11
1.2	Конденсация Манниха  – путь синтеза производных 3-аза- и 7-ди-азабицикло[3.3.1]нонана	12
1.3	Биологическая активность биспидиновых производных	18
2	РЕЗУЛЬТАТЫ  ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ	35
2.1	Синтез новых 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-нов	36
2.2	Синтез новых 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов	39
2.3	Синтез оксимов и О-бензоилоксимов 3,7-диазабицикло[3.3.1] нонан-9-онов	42
2.4	Оптимизация технологии получения потенциальных лекарственных  средств на основе производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана	46
2.4.1	Стадия I. Получение 1-(3-изопроксипропил)-4-оксопиперидина	46
2.4.2	Стадия II. Получение 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она	46
2.4.3	Стадия III. Синтез полупродукта – оксима 3- (2-изопропил) – 7-(2- пиперазиноэтил)-3,7- диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она	48
2.4.4	Стадия IV. Синтез О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7-[2-(3-метоксифенил)этил]-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она	50
3	ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ	52
3.1	Синтез N-алкоксиалкилпиперидин-4-онов	52
3.1.1	Синтез 1-(3-изопропоксипропил)пиперидин-4-она	52
3.1.2	Синтез 1-(2-этоксипропил) пиперидин-4-она	53
3.2	Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов	54
3.2.1	Синтез 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил-3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонан-9-она	54
3.2.2	Синтез 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-9-она	54
3.3	Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов	55
3.3.1	Синтез 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонана	55
3.3.2	Синтез 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицик-ло[3.3.1]нонана	56
3.4	Получение комплексов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов с b-циклодекстрином	56
3.4.1	Комплекс 3-(3-этоксипропил)–7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонана с b-циклодекстрином	56
3.4.2	Комплекс 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил) -3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана с b-циклодекстрином	56
3.5	Синтез оксимов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов	57
3.5.1	Синтез оксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она	57
3.5.2	Синтез оксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она	57
3.5.3	Получение комплекса  оксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2 -пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она с b-цикло-декстрином	58
3.6	Синтез О-бензоилоксимов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов	58
3.6.1	Синтез О-бензоилоксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперази-ноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она	58
3.6.2	Синтез О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолино-этил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она	58
3.7	Получение комплексов О-бензоилоксимов 3,7-диазабицик-ло[3.3.1]нонан-9-онов с b-циклодекстрином	59
3.7.1	Комплекс О-бензоилоксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пипера-зиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она с b-циклодекстрином	59
3.7.2	Комплекс О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолино-этил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она с b-циклодекстрином	59
	ЗАКЛЮЧЕНИЕ	60
	СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ	61
	ПРИЛОЖЕНИЕ  А	68
	ПРИЛОЖЕНИЕ  Б	70
	ПРИЛОЖЕНИЕ  В	72
	ПРИЛОЖЕНИЕ  Г	74
	ПРИЛОЖЕНИЕ  Д	75
	ПРИЛОЖЕНИЕ  Е	77
	ПРИЛОЖЕНИЕ Ж	79
	ПРИЛОЖЕНИЕ  И	81
	ПРИЛОЖЕНИЕ  К
	ПРИЛОЖЕНИЕ  Л
	ПРИЛОЖЕНИЕ  М

 

 

 

 

 

 

ОПРЕДЕЛЕНИЯ, НОРМАТИВНЫЕ  ССЫЛКИ

 

В настоящей дипломной работе применяются  следующие термины с соответствующими определениями, использованы ссылки на следующие стандарты

Ацилирование ‒ введение ацильной группы (ацила) RCO в молекулу органического соединения путем замещения атома Н.

Реакция Дикмана  ‒ внутримолекулярная конденсация  эфиров двухосновных кислот в циклич. b-кетоэфиры

Реакция Кижнера – Вольфа ‒  химическая реакция полного восстановления кетогрупы с помощью гидразина и сильного основания

Реакция Манниха ‒ аминометилирование соединений с подвижным атомом водорода под действием формальдегида  и в основном вторичных аминов с образованием так называемых оснований  Манниха

Реакционная способность ‒ свойство веществ с большей или меньшей скоростью вступать в химическое взаимодействие.

Скрининг – испытания на различные  виды биологической активности

Тонкослойная  хроматография (ТСХ) ‒ вариант хроматографии, основанный на различии в скорости перемещения компонентов смеси в плоском тонком слое сорбента при их движении в потоке подвижной фазы.

 

ГОСТ 2.105-95 Единая система конструкторской  документации. Общие требования к текстовым документам.

ГОСТ 7.1 СИБИД «Библиографическое описание документа. Общие требования и правила составления. Запись сокращений слов на русском языке»

ГОСТ 7.1-84 Ссылки на источники.

ГОСТ 7.12-93 Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому  делу. Библиографическая запись. Сокращение слов на русском языке. Общие требования и правила.

ГОСТ 7.32-2001 Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому  делу. Отчет о научно-исследовательской  работе. Структура и правила оформления.

ГОСТ 7.54-88 Представление численных  данных о свойствах веществ и материалов в научно-технических документах.

ГОСТ 8.417-81 Государственная система  обеспечения единства измерений. Единицы  физических величин.

 

ОБОЗНАЧЕНИЯ И  СОКРАЩЕНИЯ

 

В настоящей дипломной работе использованы следующие сокращения и обозначения:

АН –

БИВ –

ГМДС – гексаметилдисилоксан

Гц – герц

д. – дублет

ИК – спектр – инфракрасный спектр

кв. – квартет

КССВ – константа  спин-спинового взаимодействия

ЛД₅₀ – летальная доза, мг/кг

м. – мультиплет

м.д. – миллионные доли

мин - минута

мм рт.ст. – миллиметр ртутного столба

НА –

ПВТ – противотуберкулезный

ПМР – протонный магнитный  резонанс

с. – синглет

т. – триплет

Т.кип. – температура  кипения, ^оС

Т.пл. – температура  плавления, ^оС

ТСХ – тонкослойная хроматография

ч – час

ЦД – циклодекстрин

¹³С ЯМР – ядерный магнитный резонанс

R_f – коэффициент распределения в хроматографии

d – химический сдвиг

n_D²⁰ – показатель преломления при 20^оС

 

 

 

 

 

 

 

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Общая характеристика работы. Дипломная работа посвящена синтезу новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, потенциально обладающих фармакологической активностью, разработке оптимальных условий их синтеза.

Актуальность исследования. В своем обращении к народу Казахстана президент Н.А. Назарбаев поставил перед отечественными химиками и фармакологами очень ответственную задачу - к 2014 г. обеспечить население страны собственными лекарствами, производимыми в Республике, в объеме не менее 50% от реализуемых лекарственных средств. Правительством Казахстана утверждена Программа борьбы с наркоманией и наркобизнесом в Республике Казахстан на 2009-2011 годы, которая разработана в целях реализации второго этапа Стратегии борьбы с наркоманией и наркобизнесом в Республике Казахстан на 2006-2014 годы, утвержденной Указом Президента Республики Казахстан от 29 ноября 2005 года № 1678, а также в соответствии с Посланием Президента страны народу Казахстана «Казахстан - 2030. Процветание, безопасность и улучшение благосостояния всех казахстанцев», где борьба с наркоманией и наркобизнесом является компонентом долгосрочного приоритета 4 «Здоровье, образование и благополучие граждан Казахстана». В связи с вышесказанным актуальность исследований, представленных в данной работе несомненна.

Оценка  современного состояния решаемой проблемы. Процесс разработки лекарственных препаратов включает неразрывно связанные стадии дизайна и синтеза новых соединений, создание лекарственных форм и, наконец, фармакологическое изучение. Среди разрабатываемых во всем мире направлений по изысканию новых лекарственных средств производным азотистых гетероциклов, и, прежде всего, пиперидина, уделяется большое внимание: синтезируются новые моно- и полициклические пиперидины,  изучается их реакционная способность, стереохимия, устанавливается взаимосвязь между тонкой химической структурой и фармакологической активностью. Можно отметить два главных аспекта неослабевающего интереса исследователей к ним - это наличие пиперидинового цикла в структуре многих природных биологически активных веществ и высокая биологическая активность соединений этого ряда.

Поиск новых синтетических заменителей лекарственных средств растительного происхождения остается одним из главенствующих направлений тонкого органического синтеза. Так, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, являющиеся бициклическими аналогами пиперидина, входят в качестве составной части в состав многих алкалоидов, одним из них является антиаритмик спартеин, однако его существенным недостатком является  довольно высокий токсический эффект. Исследователями были предприняты попытки создания средств, обладающих противоаритмическим действием с низкой токсичностью, и в результате получены производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, содержащие различные заместители у атомов азота и в бициклононановом кольце. Среди них найден ряд веществ, обладающих высоким антиаритмическим действием.

В результате фундаментальных исследований, проводимых в лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ АО «ИХН им. А.Б. Бектурова» под руководством академика НАН РК К.Д. Пралиева найдены препараты с анальгезирующим, спазмолитическим, мембраностабилизи-рующим, местноанестезирующим, противотуберкулезным, антиаритмическим и др. действием.

Целью исследования является синтез новых производных 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она, исследование спектральных характеристик соединений этого ряда и оптимизация некоторых стадий их получения.

Объектами исследования являются 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

• разработка оптимальных условий синтеза и изучение строения ряда новых 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов и их декарбонилированных производных;
• исследование реакции восстановления 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов по Кижнеру-Вольфу;
• получение оксимов и О-бензоилоксимов на основе ряда 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов;
• оптимизация некоторых стадий получения потенциально фармакологически активных соединений;
• наработка комплексов с β-циклодекстрином для проведения фармакологического скрининга.

Метрологическое обеспечение научно-исследовательской  работы. Для установления структуры синтезированных веществ использованы современные поверенные приборы: спектрометр «Nicolet 5700», спектрометр «JNM-ECA400» фирмы JEOL с рабочей частотой на ядрах водорода 400 МГц,  имеющиеся в наличии в АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова» и Кокшетауским государственным университетом им. Ш. Уалиханова.