Разработка технологии синтеза производных 3,7 - диазабицикло (3.3.1) нонан -9-она

В «Перечень  социально значимых и опасных  для окружающих заболеваний» наряду с гепатитом В и С, СПИДом включен  и туберкулёз. Эпидемиологическая обстановка по туберкулёзу во всем мире остаётся напряжённой. Туберкулёз – одна из главных причин высокой заболеваемости, хронизации и смертности. В соответствии с данными ООН 1/3 населения инфицирована микобактериями туберкулёза, каждый год выявляется примерно 8 млн. случаев активного туберкулёзного процесса, ведущего к смерти около 3 млн. человек.

Острая необходимость разработки противотуберкулезных препаратов нового поколения определяется тем, что в последние годы все чаще обнаруживаются штаммы туберкулеза, устойчивые к действию широко известных препаратов - изониазида, стрептомицина, пиразинамида и др., действующих на штамм человеческого туберкулеза.

Известно, что  в качестве туберкулостатиков применяются  в основном препараты, обладающие антибактериальными свойствами. В связи с этим ряд  соединений с антибактериальным  действием был дополнительно  протестирован на наличие противотуберкулезной активности.

В опытах in vitro была подтверждена задержка роста патогенных микобактерий в отношении диких штаммов туберкулеза. В результате проведенного исследования выявлено, что препараты ПВТ-10 и ПВТ-11 обладали бактерицидной активностью в отношении диких чувствительных  штаммов  микобактерий туберкулеза соответственно в концентрациях 5 мкг/мл и 2 мкг/мл [69, 70].

Таким образом, обнаружено, что производные 3-(3-изопропоксипропил)-7-(3-морфолинопропил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она могут быть полезны в борьбе с такими социально значимыми заболеваниями, как туберкулез.

Обобщив все  имеющиеся данные по фармакологической  активности производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, можно констатировать, что проведенные в лаборатории синтетических и природных лекарственных веществ ИХН исследования подтверждают перспективность и достоверность разработанной стратегии конструирования новых потенциально фармакологически активных соединений с заранее заданными свойствами в ряду моно- и бициклических пиперидинов. Продемонстрировано, что синтез в ряду производных пиперидина перестает быть статистическим, а становится всё более явно направленным на создание строго определённых молекулярных структур, способных обеспечивать специфическую активность, и как исследование, носящее в большей степени теоретический характер, значительно обогатилось и расширилось за счет прикладной его части.

Таким образом, вне всяких сомнений 1-алкоксиалкил-4-оксопиперидин  может быть отнесен к так называемым «привилегированным структурам», даже незначительные изменения, в структуре которых приводят к увеличению активности, снижению токсичности, и, что самое главное, появлению новых фармакологических свойств.

Таким образом, приведенный обзор литературы позволяет  сделать вывод о том, что 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановые соединения могут рассматриваться как весьма перспективный класс соединений для конструирования новых биологически активных веществ благодаря достаточно большому числу положений, в которые могут вводиться заместители, и жесткому каркасу, обеспечивающему их пространственное расположение, необходимое для оптимального взаимодействия с рецепторами за счет водородных связей и электростатических взаимодействий. Широкий спектр фармакологического действия 3,7-дигетерабицикло[3.3.1]нонановых производных открывает большие возможности для моделирования новых потенциально активных соединений.

 

2 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

 

Настоящая работа выполнена в рамках соглашения между  АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова» и кафедрой органической химии и химии природных соединений.

Пиперидиновый цикл является структурным фрагментом многих природных биологически активных соединений. Именно этот факт дал толчок развитию работ по синтезу заменителей  природных анальгетиков (морфин), анестетиков (кокаин) и других лекарственных средств. Несмотря на значительное число полученных к настоящему времени синтетических лекарственных препаратов, задача по изысканию новых более эффективных веществ, лишенных побочных нежелательных свойств, присущих современным лекарственным средствам, остается актуальной до нашего времени.

Химия пиперидиновых  соединений является одной из наиболее перспективных и интенсивно развивающихся  областей современной химии гетероциклических  соединений. Большой интерес представляют бициклические аналоги g-пиперидонов - диазабициклононановые системы, обладающие широким спектром фармакологического действия. Кроме того, 3,7-диазапроизводные бицикло[3.3.1]нонана являются удобными моделями для изучения строения шестичленных циклических структур, механизма и стереохимии реакций и  конформационного анализа.

Родоначальником 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов является биспидин – составная часть, входящая в структуру молекулы природного алкалоида спартеина, который проявляет  антиаритмическую активность, но при этом он  довольно токсичен [1]. Как уже было показано в литературном обзоре , помимо присущей природному алкалоиду спартеину, аналогами которого они являются, антиаритмического действия, его синтетические аналоги обладают разносторонней фармакологической активностью. Сравнительно недавно было обнаружены производные, обладающие антиопиатным, спазмолитическим, иммуностимулирующим, противотуберкулезным действием [55, 59, 62, 68-70]. Таким образом, наличие разнообразной биологической активности у производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана делает поиск новых эффективных лекарственных средств среди соединений этого ряда весьма актуальным.

Проблема создания веществ с высокой анальгетической активностью, но при этом не вызывающих привыкания, или веществ с антагонистическим действием к опиатам в настоящее время стоит достаточно остро. В связи с этим представляло интерес проследить, как отразится на свойствах веществ введение фармакофорных гетероциклических фрагментов в бициклическую систему, приведет ли это к усилению или исчезновению активности, будут ли фармакофорные фрагменты вносить в свойства веществ свои индивидуальные особенности, или последние будут нивелироваться.

 

 

2.1 Синтез новых 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов

В лаборатории  химии синтетических и природных  лекарственных веществ АО «ИХН им. А.Б. Бектурова» на протяжении ряда лет  проводятся исследования по синтезу  новых моно- и бициклических производных пиперидина. Среди изученных производных пиперидина выявлены многочисленные высокоэффективные препараты с разнообразной биологической активностью.

Обнаружено, что производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана представляют новый кластер соединений с широким спектром фармакологического действия, среди них обнаружены анальгетики, анестетики, антиаритмики, спазмолитики и иммуностимулирующие и антибактериальные средства. Поэтому целью настоящего исследования является синтез новых структурных аналогов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и выявление влияния заместителей при атомах азота на фармакологические свойства соединений. А простота синтеза, доступность исходных соединений, фармакологический потенциал и низкая токсичность вышеназванного комплекса определяют перспективность дальнейших исследований, конечной целью которых является создание новых отечественных потенциально фармакологически активных и безопасных для здоровья веществ.

Известно, что  любую химическую структуру можно  представить в виде отдельных конструкционных блоков и попытаться установить корреляцию между наличием этих блоков и появлением биологической активности у соответствующих молекул. Для проведения исследований были синтезированы синтоны потенциально фармакологически активных соединений - 1-(3-изопропоксипропил)- и 1-(3-этоксипропил)-4-оксопиперидины (2.3, 2.4):

 

 

Так, на стадии I процесса из этилакрилата и соответствующего алкоксиалкиламина получают диэфиры - N,N-бис(2-этоксикарбонилэтил)-N-алкоксиалкиламины (2.1, 2.2), которые на стадии II в условиях циклизации по Дикману в присутствии метилата натрия в толуоле. Далее на стадии III процесса осуществляют омыление и декарбоксилирование полученного на стадии II карбалкоксипроизводного пиперидина с образованием соответствующего 1-алкоксиалкил-4-оксопиперидина (2.3, 2.4).

Одновременной конденсацией N-алкоксиалкил-4-оксопиперидинов (2.3, 2.4) с параформом и различными первичными аминами: 1-(2-пиперазиноэтил)-, (2-морфолиноэтил)амином в уксусно-метанольной среде были синтезированы соответствующие 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны (2.5, 2.6) с выходами 39,2 и 43,9% [71-73].

Выделение новых бициклических  кетонов (2.5, 2.6) производили путем перегонки под уменьшенным давлением (2.6) и с помощью колоночной хроматографии (2.5), продукты реакции представляют собой вязкие масла. Получение, состав и строение биспидинонов (2.5, 2.6) определяли по ТСХ (Al₂O₃, элюент - диэтиловый эфир) и методами ИК и ЯМР спектроскопии (таблицы 2.1, 2.2; приложения А, Б).

В ИК спектре  синтезированных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (2.5, 2.6) идентифицированы характеристические полосы валентных колебаний карбонильной группы в области 1734 и 1737 см^-1 и простой эфирной связи при 1114, 1117 см^-1 (таблица 2.1).

 

Таблица 2.1 - Выходы и физико-химические характеристики 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (2.5, 2.6)

 

Соеди-нение	Выход, %	Т.кип.°С/ 1 мм рт.ст.	Rf*	Вычислено Найдено, %		ИК-спектр, см-1
				С	Н	C=O	C-O-C
2.5	39,2		0,13	64,77 64,47	10,23 10,02	1734	1114
2.6	43,9	210-215	0,32	63,72 63,87	9,73 9,89	1737	1117
Примечание - Al2O3, элюент бензол:изопропанол 6:1

 

Образование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (2.5, 2.6) подтверждают спектры ЯМР ¹³С. Химические сдвиги атомов углерода в спектрах  

Таблица 2.2 - Химические сдвиги атомов углерода (δ, м.д.) 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (2.5, 2.6) в CDCl₃

 

 

Соединение	С1,5 д.	C2,4,6,8 т.	С9 с.	С10 т.	С11 т.	С12 т.	С13	С14 кв.	С15 т.	С16 т.	С17 т.	С18 т.
2.5	46,7	58,5 58,7	214,8	56,0	27,8	66,0	71,4 д.	22,1	53,8*	53,4*	51,5	46,7
2.6	46,7	58,5 58,7	214,5	56,7	27,5	68,7 т.	66,3 т.	15,3	53,7*	54,0*	54,0	67,0
Примечание - Cигналы можно поменять местами

 

 

биспидинонов (2.5, 2.6) приведены в таблице 2.2 и Приложении А. В углеродных спектрах соединений (2.5, 2.6) самый слабопольный сигнал при 214,8 и 214,5 м.д., проявляющийся в виде синглета, принадлежит атому углерода карбонильной группы. Дублетный сигнал С_1,5 в области 46,7 м.д. интенсивностью в два атома углерода и сигналы углеродов заместителей при атомах азота также свидетельствует об образовании бициклического продукта.

 

2.2 Синтез новых 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов

Как уже отмечалось, 3,7-дизамещенные биспидины обладают рядом уникальных фармакологических  свойств, в том числе антагонистической  к действию опиатов активностью. Известно, что главной причиной гибели наркоманов является передозировка  наркотиков. Основным приемом для быстрого снятия интоксикации является немедленное введение опиатных антагонистов. В нашей стране, России и других странах СНГ при отравлении опиатами используются только препараты зарубежного производства - налорфин и налтрексон.

Для поиска потенциальных анальгетиков и/или антагонистов опиатов восстановлением 3-(2-этоксиэтил)-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-9-онов (2.5, 2.6) в условиях реакции Кижнера-Вольфа действием гидразингидрата в триэтиленгликоле в присутствии КОН получены соответствующие 3,7-диазабициклононаны (2.7, 2.8) с выходами 91,6 и 57,4% (таблица 2.3; приложения В, Г) [71-73].

 

 

Необходимо отметить, что перегонка  биспидина при уменьшенном давлении привела к их разложению, поэтому очистка продуктов осуществлялась с помощью колоночной хроматографии на окиси алюминия III степени активности, где в качестве элюента использовалась смесь бензола и диоксана, взятых в соотношении 6:1.

Выходы и  физико-химические характеристики биспидинов (2.7, 2.8) представлены в таблице 2.3.

 

Таблица 2.3 - Выходы и данные элементного анализа 3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонанов (2.7, 2.8)

 

Соединение	Выход, %	Брутто-формула	Вычислено, %		Найдено, %
			С	Н	C	H
2.7	57,4	C19H38N4O	67,45	10,24	67,14	10,38
2.8	87,1	C18H35N3O2.	66,46	10,77	66,51	10,75