Разработка технологии синтеза производных 3,7 - диазабицикло (3.3.1) нонан -9-она

Научная новизна работы

• впервые разработаны новые объекты исследования - 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны;
• исчерпывающим восстановлением карбонильной группы биспидинонов в условиях реакции Кижнера-Вольфа синтезированы соответствующие бициклононаны;
• оксимированием 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов солянокислым гидроксиламином в присутствии пиридина получены оксимы биспидинонов;
• ацилированием оксимов с помощью хлористого бензоила новые аналоги потенциально фармакологически активных соединений – О-бензоилпроизводные оксимов.
• проведена оптимизация основных стадий технологии получения потенциально фармакологически активных соединений.
• синтезированы комплексы включения нонанов и О-бензоилоксимов для проведения фармакологического скрининга.

Практическая  значимость работы состоит в накоплении и развитии научных представлений об биспидиновых соединениях, методах их синтеза, строении, свойствах, которые могут впоследствии использоваться  при целенаправленном конструировании и идентификации подобных систем и помогут предсказывать их поведение. Вторым, но не менее важным достижением проведенного исследования, является перспективность развития дальнейших исследований в области 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. С этой целью комплексы с β-циклодекстрином синтезированных соединений направлены на фармакологические испытания в Институт общей генетики и вирусологии, в результате которых будет установлена перспективность их применения в качестве антибактериальных и противотуберкулезных средств.

Достоверность полученных результатов дипломной работы подтверждена элементным анализом, физико-химическими методами исследования синтезированных производных биспидина (ИК, ЯМР ¹³С спектроскопия).

Апробация работы. Результаты работы представлены и обсуждены на Международной Российско-Казахстанской конференции по химии и химической технологии (Томск, 2011), Международной конференции студентов и молодых ученых «Мир науки», посвященной 20-летию независимости Республики Казахстан в свете формирования гражданского общества (Алматы, 2011) и тезис доклада принят для участия в работе XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011).

Публикации. По результатам работы опубликованы тезисы 3 докладов на Международных конференциях и 1 тезис доклада принят к опубликованию на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии.

Структура и объем дипломной  работы. Дипломная работа состоит из введения, трех разделов, заключения, списка источников литературы, содержащего 71 наименования. В первой главе приведен литературный обзор по методам синтеза и фармакологической активности некоторых производных биспидина. Во второй главе приведены результаты, проведенных экспериментов, в третьей главе описаны методики синтеза новых соединений. Работа изложена на 67 страницах машинописного текста, содержит 16 рисунков, 8 таблиц. В приложении приведены ИК спектры, спектры ЯМР ¹³С.

 

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

 

1.1 Синтез и биологическая активность биспидиновых производных

Пиперидиновый цикл входит в качестве составной  части в структуру молекул  многих природных биологически активных соединений. Именно этот факт дал толчок развитию работ по синтезу синтетических заменителей лекарственных средств растительного происхождения (морфина, кокаина).

Пристальный интерес химиков к  изучению гетероаналогов бицикло[3.3.1]нонана обусловлен наличием у этих соединений комплекса уникальных свойств, что делает их ценными с теоретической и практической точек зрения. Интерес к производным аза- и диазабицикло[3.3.1]нонана обусловлен тем, что в этом ряду найдены высокоактивные препараты, используемые в качестве нейро- и психотропных средств, средств для лечения желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, высокоэффективные антиаритмики.

Поскольку задачей нашего исследования является изучение производных диазабицикло[3.3.1]нонана, в литературном обзоре рассмотрены сведения о методах синтеза, пространственном строении и биологической активности аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана.

Одним из главенствующих направлений  тонкого органического синтеза  является поиск и создание новых синтетических заменителей лекарственных средств растительного происхождения для нужд медицины нашей страны. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны входят в качестве составной части в структуру многих алкалоидов, одним из которых является тетрациклический алкалоид спартеин [1], обладающий свойством влиять на мускульную активность сердца, и отнесенный к антиаритмикам 1 класса.

Важным моментом в химии спартеина  было установление [2, 3] основной структурной  единицы, обеспечивающей его противоаритмическое действие. Проведенные исследования позволили сделать вывод о том, что ею является 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый (биспидиновый) фрагмент.

 

 

Хотя биологическая активность спартеина велика, его терапевтическая  полезность и применение ограничены вследствие нежелательных побочных эффектов, главным образом, из-за довольно высокого токсического действия [3, 4].

Указанные свойства спартеина, присутствующего  во многих растениях видов Cytisus и Lupinus, побудили исследователей к поиску путей синтеза и разработки новых терапевтических средств, обладающих высокой активностью при низкой токсичности. Эти усилия привели к синтезу новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, содержащих различные заместители в самой бициклической системе и при атомах азота [5-8], имеющих сходство со спартеином, выступающим в качестве прототипа, и являющихся его активной составляющей.

 

1.2 Конденсация Манниха – путь синтеза производных 3-аза - и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана

Легкость получения производных 3-аза и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана из доступного и дешевого сырья и широкий спектр их биологической активности открывают большие возможности для изучения трансформации этих соединений и получения новых аналогичных структур с целенаправленно измененными свойствами.

Конденсация Манниха является самым  простым и удобным препаративным  путем синтеза 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов. При реакции альдегида с первичными аминами, соединениями, проявляющими С-Н  кислотность, необходимо, чтобы применяемый амин имел большую нуклефильность, чем участвующее в реакции С-Н-кислотное соединение. В противном случае альдегид взаимодействует преимущественно с метиленовым компонентом по типу альдольной реакции.

Было показано, что взаимодействие ацетона или его простых производных, соответствующего альдегида и первичного амина, взятых в соотношении 1:4:2, приводит к биспидиновым производным [5, 9, 10].

 

 

Представляет интерес синтез и  исследование нового тетрадентатного  лиганда - 3,7-бис(b-гидроксиэтил)-1,5-дифенил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она, синтезированный по реакции Манниха из дибензилкетона, параформальдегида и этаноламина [11].

 

Конденсация Манниха позволяет  синтезировать аза- и диазабицикло-нонаноны с различными заместителями в цикле путем введения в реакцию различных альдегидов и кетонов. Она была распространена и на шестичленные циклические кетоны, которые реагируя с первичными аминами и подходящим альдегидом, образуют, в зависимости от исходного кетона, соответствующие 3-аза- или 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны. Этот метод позволяет широко варьировать заместители, поскольку реакцию можно вести постадийно с выделением промежуточного моноциклического продукта. При этом на второй стадии реакции можно использовать другой альдегид, что расширяет ее синтетические возможности.

В некоторых случаях  вместо ожидаемого азабициклического  кетона получают дизамещенный циклический  кетон. Чаще всего причина этого  заключалась в том, что взаимодействие проводилось в сильно концентрированных растворах и в качестве альдегидной компоненты использовали формальдегид.

Участие циклогексанона и  его производных (1.1) в конденсации с альдегидами и аминами приводит к 3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онам (1.3), взаимодействие же пиперидинов (1.2) - к 3,7-диазабициклононан-9-онам (1.4) [12-15].

 

Установлено [16, 17], что в результате конденсации циклогексанона (1.5) с бензальдегидом и ацетатом аммония образуются два продукта: 6,8-дифенил-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-он (1.6) и 3,5-дибензилиденциклогексанон (1.7).

 

Объяснение этому факту Омаров Т.Т. и сотрудники [16, 17] находят в том, что основной продукт реакции Манниха (1.6) образуется в том случае, когда в конденсации принимают участие только аксиальные α-водороды циклогексанона (1.5). Участие в реакции экваториальных или экваториально-аксиальных α-водородных атомов (по отношению к С=О группе) не приводит к бициклическим продуктам. Вследствие конформационной неоднородности циклогексанона имеет место образование побочного продукта реакции. Если использовать в реакции Манниха конформационно однородные циклические кетоны, то выходы основного продукта реакции увеличиваются.

Известно, что метильная  группа обладает большими размерами по направлению к соседнему углеродному атому - 2,05 Å, в то время как длина связи С–Н в состоянии sp³-гибридизации составляет 1,10 Å [16]. Если стерические препятствия, оказываемые одной метильной группой, замедляют скорость образования бициклического продукта, то очевидно, присутствие двух метильных групп будет создавать более значительные стерические затруднения для протекания реакции с участием аксиальных α-водородов, связанных с тем же атомом, что и метильные группы.

Так, на примере взаимодействия 2,6-дифенилпиперидона-4 (1.8) и 2,6-дифенил-3,5-диметилпиперидона-4 (1.10) с бензальдегидом и ацетатом аммония, можно проследить влияние α-метильных групп на образование диазабицикло[3.3.1]нонанонов [16].

 

Конденсация Манниха с участием пиперидона (1.8) в течение 5-6 часов приводит к диазабицикло[3.3.1]нонанону (1.11) с выходом 82 %, тогда как реакция с пиперидоном (1.9) длится 7-8 дней, и в течение этого времени идет постепенное накопление бициклического продукта (1.12) с конечным выходом 72 %. Пиперидон (1.10) не образует бициклического продукта, несмотря на наличие в молекуле двух аксиальных α-водородов.

Большой цикл работ по синтезу 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановых производных выполнен Берлиным К.Д. с сотрудниками [6, 12, 18-21]. Ими предложена следующая схема течения реакции Манниха: при двойной конденсации N-бензилпиперидона-4 (1.13) с ацетатом аммония и о-хлорбензальдегидом образуются два интермедиата (1.14) и (1.15), которые приводят к образованию 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (1.16) и (1.17) [12]:

 

 

Таким образом, из вышесказанного следует, что образующийся в реакции побочный продукт - 3,5-диарилиденциклогексанон (1.7) не является промежуточным продуктом. Кроме того, в пользу этого утверждения свидетельствуют попытки циклизации указанного диенона с целью получить азабициклический кетон [21].

По немодифицированной методике конденсации  Манниха 1-метил-4-пиперидона (1.18) с параформом и метиламином получают смесь продуктов (1.19) и (1.20) [13, 14].

 

 

Ким Д.Г. и сотрудниками [15] при взаимодействии бензальацетона (1.21) с бензальдегидом и ацетатом аммония в условиях реакции Манниха выделен кристаллический продукт - 2,4,6,8-тетрафенил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (1.22) с т.пл. 235-236°С, выходы которого находятся в зависимости от условий проведения реакции (растворителя, температуры, соотношения реагентов, продолжительности процесса, основности среды). Авторы полагают, что (1.22) получается из первоначально образовавшегося 2,6-дифенилпиперидона-4 (1.8), вступающего далее во вторичный процесс гетероциклизации в бицикл.

 

Омаровым и сотрудниками установлено [22], что в результате конденсации циклогексанона с бензальдегидом и ацетатом аммония помимо целевого продукта образцуется 3,5-дибензилиденциклогексанон.

Объяснение этому факту Омаров Т.Т. и сотрудники находят в том, что основной продукт реакции Манниха образуется в том случае, когда в конденсации принимают участие только аксиальные α-водороды циклогексанона. Участие же в реакции экваториальных или экваториально-аксиальных α-водородных атомов (по отношению к С=О группе) не приводит к бициклическим продуктам. Вследствие конформационной неоднородности циклогексанона имеет место образование побочного продукта реакции. Если использовать в реакции Манниха конформационно однородные циклические кетоны, то выходы основного продукта реакции увеличиваются.

Для выяснения влияния заместителей в бициклононановой системе на фармакологические  свойства аналогичным путем синтезирован ряд 3,7,9,9-тетраалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов [23].

В лаборатории химии синтетических  и природных лекарственных веществ АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова» (ИХН) на протяжении ряда лет большое внимание уделяется разработке новых азотсодержащих гетероциклов, являющихся, как правило, фармакофорными фрагментами либо известных синтетических препаратов, либо природных биологически активных органических соединений. В результате этих исследований получены препараты: анальгетик просидол (гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина) (1.23) [24-27], анестетик и антиаритмик казкаин (гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипиперидина) (1.24) [28, 29], содержащие при атоме азота пиперидинового цикла этоксиэтильный радикал.