Развитие новых направлений
в этой области химии может
быть следствием как создания новых схем
формирования гетероциклов, так и синтеза
уникальных и легкодоступных исходных
соединений, способных известными путями
трансформироваться в желаемые азотсодержащие
гетероциклы. В подтверждение сказанного
было показано, что относительно легкодоступные
N-алкоксиалкилзамещенные пиперидоны-4
могут быть с успехом использованы в синтезе
различных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов.
Усложнение кольчатой структуры
и введение алкоксиалкильных заместителей
с различной длиной цепочки при
атомах азота должно было, по мнению авторов,
привести к сохранению, а в некоторых случаях
и к усилению обезболивающего действия.
Так, взаимодействием N-замещенных
пиперидонов-4 с параформальдегидом и
различными первичными аминами в уксусно-метанольной
среде был синтезирован ряд симметрично
и несимметрично N,N-дизамещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов
(1.25–1.52) с выходами 65-85 % [30, 31].
1.3 Биологическая активность биспидиновых
производных
Химия лекарственных
веществ разделилась на два больших
направления: а) химия природных
биологически активных веществ и
их модификация; б) синтетическая химия
биологически активных веществ. Основываясь
на знании о строении активного компонента многих лекарственных средств
природного происхождения, эти природные
лекарства стали получать синтетическим
путем. Кроме того, эти знания навели на
мысль о «главном» фрагменте молекулы,
который придает молекуле те или иные
фармакологические свойства, усиливает
или ослабляет действие, оказывают влияние
на токсический эффект. В настоящее время
наиболее успешный результат гарантирован
в поиске новых веществ с заданными свойствами
при проведении направленного синтеза
соединений близких по строению к какому-либо
природному биологически активному веществу.
Гетероаналоги бицикло[3.3.1]нонана также
находят применение в качестве биологически
активных веществ, среди них выявлены
новые эффективные фармакологически
активные вещества, используемые при
лечении сердечно-сосудистых заболеваний,
а также в качестве антимикробных, противо-воспалительных,
анальгетических и психотропных средств
[32-36].
1,5-Ди(метилкарбоксилат)-2,4-ди-2-пиридилзамещенные
3,7-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны
представляют большой интерес как
соединения, характеризующиеся высокой
анальгетической активностью и селективностью
к каппа-опиодным рецепторам. Эти препараты
можно использовать в качестве опиодного
анальгетика при сильных болях, вызванных
опухолями или при операциях. Фармакологические
испытания на животных показали, что они
не вызывают типичных побочных эффектов,
таких как запоры, респираторная депрессия,
физическая зависимость и толерантность.
Однако недостатком этих соединений является
их малая растворимость в воде, что, с одной
стороны, затрудняет проведение фармакологического
скрининга, а, с другой стороны, влияет
на биодоступность используемых лекарственных
препаратов [37].
На примере 1,5-ди(метилкарбоксилат)-2,4-ди-2-пиридил
замещенных 3,7-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов
было исследовано влияние объема заместителей
в 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оновом кольце
на их чувствительность к трем опиоидным
рецепторам подтипа m (мю), k (каппа) и d (дельта). Установлено, что 1,5-ди(метилкарбоксилат)-3-метил-7-(2-бутил)-
и 1,5-ди(метилкарбоксилат)-3-метил-7-метилциклогексил-2,4-дипиридил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны
характеризуются значительно высокой
активностью к каппа-опиоидным рецепторам. Кроме
того, некоторые из 1,5-ди(метилкарбоксилат)-2,4-ди-2-пиридил-замещенных
3,7-диметил-3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонан-9-онов
проявляют активность в отношении дельта- и мю-опиоидных рецепторов. Выявлено,
что замена пиридиновых колец во 2 и 4 положениях
на фенильные кольца, содержащие n-метокси, м-гидрокси и м-фтор заместители, не приводит к
потере активности к каппа-рецепторам [69, 70], но в то же
время отмечается, что 1,5-ди(метилкарбоксилат)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оны
должны содержать при N3 и N7 только Н или
СН3 группу [38], т.к. установлено, что
увеличение объема заместителя в этих
положениях приводит к уменьшению и даже
исчезновению обезболивающего эффекта.
В лаборатории химии синтетических
и природных лекарственных веществ
ИХН активно проводится цикл работ, посвященный
поиску и созданию биологически активных
соединений на основе N-алкоксиалкил-4-пиперидонов,
которые, как уже отмечалось выше, являются
синтонами обезболивающих препаратов,
в частности, таких как анальгетик просидол
и анестетик и антиаритмик казкаин. Фармакологический
скрининг показал, что синтезированные
на их основе N,N-дизамещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны
и некоторые их производные [30, 31, 39-51] обладают рядом интересных с фармакологической
точки зрения свойств. Так, впервые установлено,
что 3,7-диалкоксиалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны,
не содержащие в 9-ом положении никаких
фармакофорных групп, отвечающих за определенный
вид активности, обладают высоким анальгетическим
действием.
Показано, что в ряду 3,7-диалкоксиалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
установлена зависимость анальгетической
активности от длины алкоксиалкильного
радикала при атоме азота. Так, указанная
активность возрастает при увеличении
длины и разветвлении алкоксиалкильной
цепочки [39-50] (рисунок 1).
|
|
R1 |
R2 |
|
C2H5OC2H4
C2H5OC2H4
C2H5OC2H4
C2H5OC2H4
i-C3H7OC3H6
C2H5OC2H4 |
CH3OC2H4
C2H5OC2H4
C2H5OC3H6
i-C3H7OC3H6
i-C3H7OC3H6
C4H9OC3H6 |
Рисунок 1. Продолжительность полной
(а) и общей (б) анальгезии
3,7-ди(алкоксиалкил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
Из рисунка 1 следует, что оксалат 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана
не является анальгетиком. Однако замена
одного из этоксиэтильных заместителей
на пиперидильный или 2-метилпиперидильный
остаток приводит к появлению слабого
анальгезирующего действия, хотя полная
анальгезия при этом не достигается [52].
Аналогичная модификация с заменой на
аллильный радикал привело к появлению
выраженной анальгетической активности
[48]. Введение 2-гидроксиэтильного или 2-(2-гидроксиэтокси)этильного
заместителей приводит к увеличению токсичности
и исчезновению активности.
Как уже отмечалось, разветвление алкоксильной
цепочки сильно сказывается на обезболивающем
действии. Так, например, 3,7-ди(3-изопропоксипропил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан
[30] обладает более низкой активностью,
чем его 3-(2-этоксиэтил)-7-(3-изопропоксипропильный)
аналог: продолжительность полной анальгезии
сократилась со 183 до 113 мин., длительность
общего действия упала с 257 до 193 мин, при
этом токсичность уменьшилась в 2 раза.
Введение гидроксильной группы в молекулу 3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонана
также благоприятствует проявлению анальгетического
действия. За исключением 3-(2-этоксиэтил)-7-бензилзамещенного
аналога сложные эфиры вторичных спиртов
3,7-диалкоксиалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового
ряда обладают анальгетической активностью
[30, 49-58]. Следует отметить, что самое
высокое анальгезирующее действие, как
и ожидалось, проявил бензойный эфир 3-(этоксиэтил)-7-(2-метоксиэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]но-нан-9-ола,
продолжительность полной анальгезии
которого составляет 267 мин, а общее обезболивание
длится 317 мин, тогда как при действии его
уксусного эфира полная анальгезия не
достигается, а общая продолжительность
действия составляет 80 минут. Уксусные
эфиры 3-этоксиэтил-7-алкоксиалкил-9-гидрокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
с 7-метоксиэтил-, 7-этоксиэтил- и 7-бутоксипропильным
заместителями по продолжительности анальгезии
близки к трамалу, а действие 7-этоксипропильного
(полная 45 мин, общая 110 мин) и
3,7-диизопропоксипропильного (полная 100
мин, общая 140 мин) аналогов оказывается
значительно длительнее.
Было установлено,
что комплексы включения b-циклодекстрина с 7-(3-морфолинопропил)-9-ацетокси- (НА-230), 7-(3-морфолинопропил)-9-пропио-нилокси-
(НА-231)
и 7-[2-(4-метоксифенил)этил]-9-ацетокси- (НА-235)
3-(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанами
вызывают довольно высокое анальгетическое
действие. Например, продолжительность
полной анальгезии НА-230
составляет 189, общей - 234 мин; НА-231
- полная 144, общая 177 мин; НА-235
- полная 183, общая 215 мин, т.е. исследуемые
вещества в 2-3 раза превышают по действию
трамал (рисунок 2), при использовании которого
полная анальгезия не достигается. Сравнение
длительности общей анальгезии комплексов
включения сложных эфиров биспидинолов
с 7-морфолинопро-пильным заместителем
(НА-230
и НА-231) показывает,
что в этом ряду наиболее активным является
уксусный эфир.
Рисунок 2. Продолжительность общей
анальгезии
комплексов включения 3,7-дизамещенных
9-ацилокси-
3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов с b-циклодекстрином на модели «Tail-flick»
Следует особо
подчеркнуть, что все вышеуказанные
вещества обладают очень низкой токсичностью
(ЛД50 НА-230
и НА-235
- более 1500, НА-231
- 724 мг/кг).
Как оказалось,
комплексы включения b-циклодекстрина с оксалатами
уксусного и пропионового эфиров 3-аллил-7-(3-изопропоксипропил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ола,
обладая относительно низкой токсичностью,
при химическом раздражении достоверно
повышали порог болевой чувствительности
в дозе 1/5 от ЛД50
.
Введение фенильной
группы в структуру бициклических
пиперидинов, как и сочетание
в одной молекуле гетероциклилалкильной
и алкоксиалкильной группировок
благоприятно сказывается на анальгетическом
действии. Наибольшую анальгетическую
активность показали оксалат 7-(2-морфолиноэтил)-9-пропионилокси-
(НА-181)
и диоксалаты 7-(2-морфоли-ноэтил)-9-ацетокси- (НА-165) и 7-(2-пиперидинилэтил)-9-ацетокси-
(НА-178)
3-(2-этоксиэтил)-9-фенил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
(рисунок 3).
Рисунок 3. Продолжительность общей
анальгезии
3,7-дизамещенных
9-фенил-9-ацилокси-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов
на модели
«Tail-flick»
При этом по продолжительности эффекта НА-165 1,6 раза, НА-178 в 1,7 раз, а НА-181 в 2,4 раза превышает
действие эталонного препарата трамала
(рисунок 3). Кроме того, если в эксперименте
у трамала не наблюдалось раз-вития полной
анальгезии, то по длительности полной
анальгезии все выше-указанные соединения
оказались приблизительно равными (НА-165 100,0 мин, НА-178 110,0 мин, НА-181 100,0 мин). Исходя из
приведенных данных, можно заключить,
что пропионовый эфир фенилового спирта
(НА-181) обладает более высоким
анальгетическим действием, чем его уксусный
эфир (НА-165).
Изучена анальгетическая
активность комплекса О-бензоилоксима
3-(2-этоксиэтил)-7-циклопропилметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она
(НА-332) с b-циклодекстрином, который по
продолжительности общей анальгезии превышал
показатели трамала в 2,8 раза (трамал 75,0+9,1 мин, НА-332 - 210 мин).
Рисунок 4. Острая токсичность и продолжительность
полной и общей анальгезии комплекса О-бензоилоксима
3-(2-этоксиэтил)-7-циклопропилметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она
с b-циклодекстрином (НА-332)
Кроме того, в
то время как трамал не вызывает
наступления полной анальгезии, продолжительность
полной анальгезии, вызываемой НА-332, составляла
166,7+23,2 мин (рисунок
4).
Как следует
из рисунка 4, вышеуказанный комплекс (ЛД50=350
мг/кг) можно отнести
к малотоксичным соединениям, поскольку
он оказался в 2 раза менее токсичным по
сравнению с трамалом (ЛД50=175 мг/кг)
[59].
Среди широкой гаммы опасностей,
с которыми связано массовое употребление
обезболивающих препаратов, одним из
серьезных бедствий для современного
человечества является все возрастающее
число людей, для которых прием наркотических
средств стал жизненной необходимостью.
Число таких людей в мире за последнее
время достигло таких величин, что проблема
наркотической зависимости перерастает
в первостепенную социальную проблему.
Поэтому создание обезболивающих средств
неопиатного действия приобретает доминирующее
значение. Хотя указанные препараты не
вызывают привыкания и не угнетают дыхание,
этот класс обезболивающих веществ также
обладает рядом серьезных недостатков,
основными среди них является раздражающее
действие на слизистую желудка (аспирин,
парацетамол) и отрицательный эффект на
кроветворные органы (анальгин). Еще одним
очень важным достижение исследований,
проводимых под руководством академика
Пралиева К.Д. является создание неопиатного
анальгетика АН-91 - наноразмерного комплекса включения
гидрохлорида О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7-[2-(3-метоксифенил)этил]-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она
с b-циклодекстрином, который проявляет
анальгетическую активность ненаркотического
действия, превышая по действию и безопасности
известные применяемые в медицинской
практике препараты, и к тому же усиливает
вторичный эффект - противовоспалительное действие
и обладает минимальным действием на слизистую
желудка [58, 60-62].
Анальгетическое действие указанного
комплекса исследовали, используя
метод химического и механического
раздражения.
Рисунок 5. Сравнительная анальгетическая
активность комплекса включения гидрохлорида
О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7-[2-(3-метоксифенил)этил]-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она
с b-циклодекстрином (АН-91) при химическом раздражении
Проведенное исследование показало,
что при химическом раздражении АН-91 проявил ярко выраженный обезболивающий
эффект: его ЭД50 равна 0,7 мг/кг. Данное
соединение превосходит по анальгетической
активности в 12,9 раза кеторолак (ЭД50 -
9,0 мг/кг) и в 82,9 раза анальгин (ЭД50 58,0
мг/кг) (рисунок 5).