Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия

Механизм токсического действия. Исчерпывающих данных о причинах развивающихся эффектов нет. Так, по мнению одних исследователей, остановка дыхания является следствием действия токсина на нейроны дыхательного центра, другие — полагают, что основным является нарушение проведения импульса по дыхательным нервам или возбудимости дыхательных мышц. Вероятно, последнее представление справедливо, поскольку электровозбудимость диафрагмы блокируется меньшими дозами токсиканта, чем проведение импульса яо диафрагмальному нерву.

Показано, что гипотензивное действие тетродотоксина может быть обусловлено прогрессивным параличом мышц кровеносных сосудов и нарушением распространения нервного импульса по вазомоторным нервам.

Многие явления (атаксия, головокружение, нарушение речи) могут быть связаны с действием вещества на нейроны ЦНС.

Тетродотоксин, как и сакситоксин, оказывает избирательное действие на возбудимые мембраны нервов и мышц. Вещество действует только с внешней стороны клетки, полностью блокируя проникновение ионов Na+внутрь клетки и подавляя тем самым формирование потенциала действия. Полагают, что одна молекула тетродотоксина полностью блокирует один j ионный канал. Взаимодействие токсина с белками ионных каналов обратимо. Вещество in vitro может быть удалено с поверхности возбудимой мембраны простым отмыванием препарата.

Медицинские средства защиты: противоядий нет, необходимо вызвать  j рвоту, провести зондовое промывание желудка.

 

24 Вещества, вызывающие органическое поражение нервной ткани. Таллий

Основные источники загрязнения окружающей среды таллием - - цементные 
заводы, теплоэлектростанции (ТЭС), работающие на угле, плавильные 
комбинаты по выпуску меди, цинка, кадмия и свинца. Вода может быть 
заражена таллием близ металлоплавильных производств. В атмосфере элемент 
может присутствовать в форме металла, а также оксида и сульфата. Основное 
производство,    использующее   таллий выпуск   полупроводников   и

электрических переключательных устройств.

В 1920 году в Германии соли таллия начали применять в качестве пестицидов. Действующий агент содержал 2% сульфата таллия. Стойкость вещества в окружающей среде и кумуляция в организме млекопитающих сделали его идеальным родентицидом. Именно в качестве пестицида таллий стал причиной отравления человека. В 1965 году использование таллия в качестве пестицида в США было запрещено, однако в других странах его продолжают применять с этой целью.

В экономически развитых странах основные области потребления таллия — это производство электроники, фотоэлектрических элементов, ламп, сцинтилляционных счетчиков, полупроводников, а также сверхпроводников. Элемент применяют как катализатор в химическом синтезе.

Токсикокинетика. Основной причиной легких отравлений является ингаляция воздуха, содержащего таллий, или потребление фруктов, обработанных этим веществом. Поскольку металл обладает выраженными кумулятивными способностями и абсорбируется через кожу (так же как и ЖКТ), необходимо учитывать его свойства как потенциального экотоксиканта.

Острые тяжелые отравления таллием, как правило, являются следствием случайного или преднамеренного приема солей металла per os. На производстве возможны также ингаляционные поражения и при попадании на кожу. Всасывание вещества осуществляется быстро (в течение 1 ч) и практически полностью (в опытах на грызунах — до 100%).

После попадания в кровь таллий распространяется по организму, проникая внутрь клеток. Наибольшее количество металла скапливается в почках (в медуллярном слое). Высокое его содержание определяется в сердечной мышце, печени и волосах. Концентрация таллия в жировой ткани и мозге низкая. В крови металл равномерно распределяется между плазмой, лимфоцитами и эритроцитами. Таллий проникает через плаценту, однако содержание его в тканях плода незначительно.

Основные  пути   выделения  таллия  —  через  почки  и  ЖКТ.  Период полу выведения из организма человека составляет около 30 сут.

Клиническая     картина     отравления:     таллий сильный

нейротоксикант. Как правило, клинические проявления острой интоксикации нарастают медленно, в течение нескольких недель, и характеризуются развитием острых и подострых эффектов:

1. острые эффекты: тошнота, рвота, боли в животе, тремор, мышечная атрофия, параличи, атаксия, психоз, судороги, кома ,
2. подострые эффекты: запоры, желудочно-кишечные кровотечения, дерматит (эритема, изменение ногтей, шелушение кожи, линии Мин), парестезия, восходящая нейропатия, полиневрит, мышечная слабость, нейропатия черепно-мозговых нервов (птоз, офтальмоплегия, ретробулъбарный неврит, неврит лицевого нерва), атаксия, утомляемость, эмоциональные нарушения, психозы.

При пероральном отравлении первые симптомы — тошнота и рвота. Затем, в течение последующих 7—14 дней развиваются боли в животе, запоры, ощущение тяжести в желудке, кровотечение. Неврологические симптомы, как правило, появляются через неделю и характеризуются невритами, преимущественно нижних конечностей. Через 1—3 нед. после воздействия болезненность по ходу нервов усиливается, развивается атаксия и тремор, мышечные рефлексы сохраняются долго. Психические расстройства проявляются депрессией и психозом, при тяжёлых интоксикациях довольно быстро развивается галлюцинации, делирий, судороги, кома. Смерть наступает в результате нарушения сердечной деятельности и функции почек.

Выздоровление происходит медленно и растягивается на месяцы. При хроническом воздействии, как правило, развивается стойкая нейропатия, сопровождающаяся слабостью мыши нижних конечностей, болезненностью по ходу нервов, нарушениями интеллекта, потерей волос. Алопеция может развиваться спустя длительное время после воздействия таллия. Восстановление здоровья растягивается на многие месяцы.

Механизм токсического действия вещества изучен недостаточно. Известно, что таллий и калий конкурируют за механизмы переноса ионов через биологические мембраны, опосредованные активностью Na-K-АТФазы. Таллий может замещать К и выступать его конкурентом и в других жизненно важных процессах.

Медицинские средства защиты. В настоящее время отсутствуют эффективные средства для лечения отравлений таллием. В опытах на животных известной активностью обладали диэтилдитиокарбамат (дитиокарб) и дифенилтиокарбазон (дитизон). Однако использование этих комплексонов у людей выявило их слабую эффективность.

Рекомендуют сочетанное применение хлористого калия с активированным углем. Калий вытесняет таллий из связи с внутриклеточными рецепторами. Рекомендуют дополнять терапию назначением прусского голубого (ферроцианоферрат калия). Препарат назначают per as в дозе 250 мг/кг в сутки в 50 мл 15% маннитола в два приема (применяли до 10 г два раза в день). Прусский голубой не всасывается в ЖКТ. Калий вытесняет таллий, а последний связывается с ферроцианоферратом и выводится из организма.

Для устранения судорожного синдрома, вызванного токсикантами, помимо этиотропных препаратов (если они существуют) рекомендуют применять средства патогенетической терапии. Среди наиболее употребимых:

—диазепам — 0,3 мг/кг, в/м;

—гексенал, тиопентал — до 20 мг/кг, в/в;

— оксибутират натрия — до 150 мг/кг, в/в, медленно;

—-дифенин — 15-20 мг/кг, в/в;

-—магния сульфат-50 мг/кг, 6 % раствор, в/в;

- миорелаксанты, искусственная вентиляция легких. 

 

Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК

Тетанотоксин

Тетанотоксин - физиологически активное вещество (ФАВ), исследовавшееся за рубежом в военных целях (3. Франке, 1973, В.К. Курочкин и соавт., 1994). Является экзотоксином микроорганизма, вызывающего инфекционное заболевание "столбняк".

Боевое применение тетанотоксина маловероятно. Это вещество может рассматриваться лишь в качестве возможного диверсионного агента.

Физико-химические свойства. Токсичность

Тетанотоксин продуцируется анаэробными спорообразующими бактериями Clostridium tetani. Это белок, состоящий из двух субъединиц с молекулярной массой 100000 и 50000 дальтон. Растворим в воде. Неустойчив при нагревании. Летальная доза для грызунов при подкожном введении - около 2-10-6 мг/кг массы животного. Ц| Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет менее 0,2 - 0,3 мг. Пораженные не представляют опасности для окружающих.

Токсикокинетика. В желудочно-кишечном тракте быстро разрушается, и потому при поступлении per os не действует. Через неповрежденную кожу в организм не проникает. При внутримышечном введении лабораторным животным быстро попадает в кровь, где также достаточно быстро разрушается при участии протеаз до неактивных пептидов, а затем и аминокислот. Время нахождения в крови токсина не установлено. Будучи белком, вещество не проникает через ГЭБ. Полагают, что в двигательные ядра ЦНС поступает с помощью механизма ретроградного аксонального тока по волокнам нервных стволов, с окончаниями которых специфично связывается. Имеются доказательства способности токсина к транссинаптической миграции, т.е. переходу от одного нейрона к другому, диффундируя через синаптическую щель.

Основные проявления интоксикации После воздействия скрытый период может продолжаться от нескольких часов до 3 и более суток. Вслед за общими проявлениями недомогания (головная и мышечная боль, лихорадка, повышение потливости, слабость, сонливость), развивается возбуждение, чувство страха, тризм жевательной  мускулатуры,   а  затем  приступы  клонико-тонических судорог. Захватываются мышцы спины, конечностей, возникает опистотонус. Приступы судорог   провоцируются   внешним   звуковым   и   тактильным  раздражением. Выраженность судорожных приступов столь велика, что порой приводит к разрывам мышц, компрессионному перелому позвоночника. Сознание, как правило, сохранено.  Поэтому  субъективно интоксикации переносится крайне тяжело. Стойкое сокращение дыхательных мышц, диафрагмы и мышц гортани может привести пострадавшего к смерти от асфиксии.

Механизм действия вещества изучен недостаточно. Установлено, что тетанотоксин блокирует выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина нервными окончаниями соответствующих нейронов ЦНС. В ряде исследований показано наличие в окончаниях волокон нервных клеток специфических сайтов связывания токсина.  Эти  структуры  представляют собой  ганглиозиды или углеводные комплексы, близкие по строению ганглиозидам. Сиаловая кислота, как полагают, -важнейший компонент этих сайтов. Тетанотксин не связывается с нейрональными клеточными мембранами и в этом одна из причин его высокой токсичности. Как установлено, структурно рецептор тетанотоксина напоминает рецептор белкового гормона тиреотропина. In vitro токсин способен связываться с препаратом мембран, приготовленных из ткани щитовидной железы, при этом тиреотропин блокирует это связывание. Вместе с тем in vivo гормон потенцирует связывание токсина мембранами   нервных   клеток,   усиливая   его  токсичность.   Связавшийся  с пресинаптическими структурами токсин проникает внутрь нервного окончания путем пиноцитоза  и,  разрушаясь здесь, выделяет полипептид, угнетающий механизм   спонтанного   и   вызываемого   нервными   импульсами  экзоцитоза нейромедиаторов   (ГАМК,   глицина).   Поскольку   последние   не  оказывают тормозного воздействия на нейроны мозга, развивается возбуждение ЦНС и судорожный приступ.

 

Средства медицинской зашиты

С целью профилактики поражения тетанотоксином возможна плановая иммунизация военнослужащих столбнячным анатоксином.

Поскольку интоксикация развивается постепенно, в случае возникновения поражения важнейшая задача медицинской службы состоит в скорейшем выявлении пострадавших.

На догоспитальном этапе при выявлении пораженных перед их эвакуацией, с целью профилактики судорожного синдрома, необходимо ввести нейроплегическую смесь: 2,5% раствор аминазина - 2,0; 2% раствор пантопона - 1,0; 2% раствора димедрола - 2,0; 0,05% раствора скополамина - 0,5. Через 30 минут внутримышечно - 5-10 мл 10% раствора гексенала. Бензодиазепины - малоэффективны при поражении тетанотоксином.

Специфическим противоядием токсина является противостолбнячная сыворотка, содержащая антитела к веществу, а также противостолбнячный гамма-глобулин. Так как введение этих препаратов на догоспитальном этапе не возможно, они не используются в качестве средств медицинской защиты.

В специализированных центрах пострадавших переводят на искусственную вентиляцию легких после предварительной тотальной миорелаксации, и внутримышечно вводят сыворотку по 100000 - 150000 ME.