Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия

Образующиеся    при    действии    гидразина    пиридоксальгидразоны ингибируют пиридоксалькиназу. Ингибирование декарбоксилазы глутаминовой кислоты в нейронах головного мозга приводит к снижению уровня ГАМК, накоплению глутаминовой кислоты. Судороги при интоксикации гидразином и  , его производными нарушают обмен ГАМК.

В   обширную   группу   пиридоксалевых  энзимов  входят  ферменты  различных классов оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы и изомеразы. Все эти ферменты принимают активное участие в регуляции процессов, связанных с обменом углеводов, белков, жиров, некоторых гормонов, биогенных аминов и других физиологически активных соединений.

Биотрансформация гидразина и его производных в организме может приводить к образованию промежуточных соединений, обладающих алкилирующей способностью и к резкому повышению содержания активных форм кислорода, инициирующих процессы пероксидации в цитозоле и мембранных структурах клетки. С прямым или опосредованным через другие активные формы кислорода действием связывают мутагенные и канцерогенные эффекты вещества, нарушение генеративных функций иммунитета, инициацию воспалительных процессов.

Гемолитическое действие гидразинов связано с их метгемоглобинообразующей активностью за счет прямого окисления гемоглобина и в результате формирования дефицита антиоксидантной системы Клетки, особенно из-за снижения уровня глутатиона и депрессии процессов его синтеза.

Клиническая картина отравления. Контакт с парами гидразина сопровождается сильным раздражением слизистых оболочек глаз и дыхательных путей. В тяжелых случаях возможно развитие токсического отека легких и токсической пневмонии. Попадание жидкого гидразина на кожу и слизистые приводит к химическому ожогу тканей.

Резорбтивное действие гидразина и его производных проявляется полиорганной патологией.

А. Интоксикация легкой степени - беспокойство, возбуждение, бессонница.

Б. Интоксикация тяжелой степени - тошнота, рвота, клонико-тонические судороги, коматозное состояние, нарушение со стороны сердечнососудистой системы. При выходе из комы наблюдаются психозы и бредом, слуховые и зрительные галлюцинации, центральными параличами и парезами, энцефалопатией, поражением периферической нервной системы, отсроченное во времени поражение печени и почек в форме острого токсического гепатита и нефрита.

Обычно судорогам предшествует скрытый период от 30 до 90 мин. Практически одновременно с судорогами пострадавший теряет сознание. После прекращения судорог и выхода больного из острой фазы отравления возможно развитие психоза, который может продолжаться несколько дней.

Хронические отравления характеризуются полиморфной картиной, в процесс вовлекаются практически все органы и системы. Гидразины достоверно нарушают репродуктивную функцию, обладают эмбриотоксичностью и тератогенностью.

Медицинские средства защиты. При попадании на кожу и глаза - промыть как при действии веществ раздражающего действия;

Антидотная терапия: пиридоксин (витамин В6) 5% раствор 25 мг\кг, при необходимости повторяют каждые 2 часа; диазепам     по 5-10 мг\кг (при появлении судорог), фенобарбитал, дибенздиазепины (клозапин по 25-100 мг при возбуждении и чувстве страха).

 

Вещества, нарушающие нервную регуляцию периферических органов и систем

Важнейшим проявлением, действия нейротоксикантов является нарушение механизмов нервной регуляции жизненно важных органов и систем: сердечнососудистой, дыхательной, двигательной и др. Эти нарушения прослеживаются при формировании любого острого нейротоксического процесса. Отравление конвульсантами, наркотиками, психодислептиками и другими токсикантами, как правило, сопровождается изменением частоты и глубины дыхания, нарушениями сердечного ритма и артериального давления, многочисленными вегетативными реакциями и т. д. Именно эти эффекты и становятся причиной гибели пострадавших (остановка дыхания, сердечной деятельности).

Существуют вещества, в основе действия которых лежит способность «избирательно» нарушать периферические механизмы нервной регуляции органов и систем. К числу таковых относятся токсиканты, не проникающие (или плохо проникающие) через гематоэнцефалический барьер, но влияющие на передачу импульсов с нервной клетки на иннервируемый орган и повреждающие проведение сигнала по возбудимым мембранам нервных волокон, мышечной и железистой ткани.

 

Б&щрштоксин

Ботулотоксин — белок, продуцируемый микроорганизмами Clostridium botulinum.

Эти бактерии развиваются'в белковой среде (в анаэробных условиях) и порой являются причиной массовых пищевых отравлений, при использовании испорченных консервов, копченостей, грибов и т. д. (ботулизм). Ботулотоксин — отравляющее вещество, находившееся на снабжении армии США.

В настоящее время известно более 8 серологических типов токсина: А, В, С, В, Е, F й т. д., близких по структуре и токсической активности. Ботулотоксин представляет собой протеины с молекулярной массой 150 ООО, состоящие из двух субъединиц (MB 100 000 и 50 000), не обладающие протеолитической или фосфолипазной активностью. Токсины выделены в кристаллической форме. В водных растворах частично гидролизуются, но токсичность раствора при этом не теряется. Вещество устойчиво к кипячению в течение часа.

Смертельная доза токсина для человека составляет около 5 нг/кг массы. Вещество проникает в организм через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой и пищей, а при применении его в виде аэрозоля и через органы дыхания. При исследовании судьбы токсиканта в организме установлено, что он избирательно захватывается нервными терминалиями холинергических волокон; часть введенного токсина путем ретроградного аксонального тока транспортируется в тела нервных клеток.

 

19

Клиническая картина ботулизма развивается спустя несколько часов после действия яда (до 36). Первые симптомы интоксикации — это сочетание вегетативных реакций (тошнота, рвота, слюнотечение) и признаков общего недомогания (головная боль, головокружение, боли в конечностях). Позже нарушается функция слюнных и потовых желез, аккомодация органа зрения, расширяются зрачки.

Основным проявлением интоксикации является постепенно развивающийся паралич поперечнополосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц (птоз век). Ранним признаком отравления является диплопия. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пищевода (нарушение глотания) и других мышечных групп. Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда лишь на 10-е сутки и даже в более поздние сроки может наступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии. Летальность при отравлении ботулотоксином составляет от 15 до 30%, а при несвоевременном оказании помощи может достигать 90%.

Механизм токсического действия. Ботулотоксин избирательно блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах.   Молекулярный механизм действия токсина до настоящего времени не выяснен. Вероятно, в основе   эффекта   лежит   нарушение   токсином   механизма  взшшодеиствия синаптических везикул, в которых депонирован ацетилхолин, с (необходимый этап процесса Са2т-зависимого экзоцитоза медиатора). Е°™ vitro установлено, что действие ботулотоксина приводит rjgJJJS спонтанного, так и вызванного выброса нейромедиатора. Чувсшаельп

 

20 постсинаптического рецептора к ацетилхолину не изменяется. Блокада передачи сигнала не сопровождается вмешательством токсиканта в процессы синтеза и хранения ацетилхолина.

Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинамтическими структурами-мишенями можно рассматривать как необратимое. Полагают, что восстановление нормальной иннервации мышц происходит в результате формирования новых синаптических контактов.

Стадии клинических проявлений отравления предшествует скрытый период, во время которого и происходит связывание токсиканта с нервными окончаниями.

Признаки ботулизма:

1. отсутствия лихорадки;
2. полностью сохраненное сознание;
3. нормальный или замедленный пульс;
4. отсутствие нарушений чувствительности;
5. симметричность неврологических нарушений.

Медицинские средства защиты: введение антиботулинической сыворотки (А,В,Е) внутримышечно по 1000-2000 ME каждого типа, наблюдение в течение 10-12 дней, перевод пострадавшего на искусственную вентиляцию легких и т. д.

Блокаторы ионных каналов

В строгом смысле слова, вещества этой группы не относятся к «чистым» нейротоксикантам, поскольку, блокируя ионные каналы, действуют на возбудимые мембраны всех типов клеток организма: нервных, мышечных, железистых. Порой невозможно решить, поражение какой из структур является ведущим в патогенезе острой интоксикации. Тем не менее, внешние признаки тяжелого поражения очень напоминают отравление кураре, традиционно относимого к группе нейротоксикантов. И хотя механизм действия веществ совершенно иной, представляется целесообразным рассмотреть их свойства в данной главе. Достаточно хорошо изученными представителями группы являются сакситоксин и тетродотоксин.

Сакситоксин

21

В 1957 году Schantz и соавт. удалось выделить так называемый «паралитический яд моллюсков» (одно из наиболее токсичных веществ небелковой природы) и изучить его свойства. По названию одного из употребляемых в пищу моллюсков (Saxidomus), из ткани которого токсикант также выделялся, вещество получило название «сакситоксин».

Позже было установлено, что в организм моллюсков сакситоксин поступает с одноклеточными (жгутиковые) вида Conyaulax catenella, являющимися для них продуктом питания. В случае массового размножения этих простейших моллюски в больших количествах накапливают в своих тканях токсин, который для них практически безвреден. Становясь при этом ядовитыми, моллюски, съедобные в обычных условиях, при использовании в пищу вызывают отравления людей.

Сине-зеленые водоросли пресноводных водоемов также синтезируют сакситоксин. Имели место случаи отравления скота водой, зараженной этими водорослями.

Пути биосинтеза сакситоксина в организме одноклеточных не изучены. Установлено, что количество вырабатываемого вещества колеблется в очень широких пределах и зависит от географического региона, времени года и других условий.

Сакситоксин (МВ-372) — аморфный, хорошо растворимый в воде, спирте, метаноле, ацетоне порошок. В 60-70-х годах прошлого века свойства сакситоксина активно изучались военным ведомством США. Молекулы сакситоксина, выделенные из разных источников, не полностью идентичны.

Смертельная доза сакситоксина для человека составляет, по разным данным, 0,004-0,01 мг/кг. Токсичность для мышей при внутрибрюшинном способе введения — около 9 мкг/кг (с регистрацией гибели в течение 30 мин); при приеме через рот смертельная доза — 260 мкг/кг.

Токсикокинетика. Вещество быстро абсорбируется в кишечнике и столь же быстро выводится из организма с мочой. Детально токсикокинетика сакситоксина не изучена. Дискуссионным остается вопрос о способности вещества проникать через гематоэнцефалический барьер.

Клиническая   картина   отравления.   Выделяют  три  варианта  течения отравления сакситоксином: гастроэнтеральный, аллергический, паралитический. Аллергическая   (эритематозная)   форма   отравления   отмечается   у   лиц   с повышенной чувствительностью к токсину. Типичной является паралитическая форма. Обычно симптомы появляются в течение 30 мин после поступления вещества в организм. Первыми признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, конечности. Ощущение покалывания, жжения сменяется онемением. Позже присоединяется атаксия, возникает ощущение невесомости тела. При тяжелой интоксикации появляются признаки бульбарных нарушений: затруднение глотания, речи (иногда — афония), изменение ширины зрачка, временное нарушение зрения. Частыми проявлениями отравления являются понос, рвота, тошнота, потливость, головная боль, слабость мускулатуры, тахикардия, чувство жажды, саливация, анурия, боли в животе. Начавшись в области конечностей, паралич двигательной

22

мускулатуры распространяется на другие группы мышц. Смерть наступает через 1-—-24 ч от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии.

Механизм токсического действия. Место токсического действия саксйтоксина - - возбудимые мембраны нервных клеток и миоцитов, причем до конца не определено, какие из структур являются более чувствительными. Токсический эффект на возбудимые мембраны сакситоксин оказывает только при экетрацёллюлярной аппликации. Установлено, что вещество образует обратимый комплекс с белками электровозбудимых натриевых каналов мембран, полностью блокируя при этом вхождение ионов Na+ внутрь клетки. Тем самым подавляется генерация потенциала действия. Полагают, что взаимодействие осуществляется за счет группы гуанидина, содержащейся в структуре токсиканта.

Медицинские средства защиты. Специфических средств терапии нет. Целесообразно перевести пострадавшего на искусственную вентиляцию легких. В случае сохранения жизни прогноз благоприятный: выздоровление бывает быстрым и полным.

 

 

Тетродотоксин

Клиническая картина отравления. Независимо от способа поступления в организм симптомы отравления практически одинаковы. Спустя 10—45 мин

Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ, среди которых рыбы (более 70 видов, в том числе семейства Tetrodontidae четырехзубообразные), лягушки (3 вида), моллюски (1 вид). В Японии, где представитель четырехзубообразных, рыба Фугу, является деликатесом, десятки людей ежегодно отравляются в результате неумелого приготовления блюда. То ксико кинетика. Вещество выделено в чистом виде, структура его изучена, является производным пурина. Это бесцветный порошок, хорошо растворимый в воде. Раствор стабилен при комнатной температуре. Молекулярная масса -319,3. Токсичность вещества для белых мышей при внутрибрюшинном способе введения около 10 мкг/кг массы. Доза в 5 мкг/кг (подкожно) вызывает у собак рвоту и нарушение дыхания, а дозы более 6 мкг/кг в течение часа приводят к гибели в результате прекращения дыхания и асфиксии.

23 появляются тошнота, рвота, боли в животе, понос, парестезии губ, языка, слизистой оболочки полости рта. Покалывание, ощущение жжения кожи конечностей — ранние признаки развивающегося паралича. Позже появляются бледность кожных покровов, беспокойство, общая слабость, онемение конечностей. Зрачок сначала сужен, затем расширяется; в тяжелых случаях взгляд фиксирован, зрачковый и корнеальный рефлексы отсутствуют, нарастают брадикардия и гипотензия, отмечаются гиперсаливация, профузная потливость, понижение температуры тела. Дыхание учащается, становится поверхностным, развивается цианоз губ и конечностей. Иногда на коже и слизистых оболочках образуются пузыри. Двигательные расстройства проявляются все отчетливее: появляются подергивания отдельных групп мышц, тремор, координация движений нарушается. Относительно рано в процесс вовлекаются мышцы гортани и глотки, развивается афония. Сознание, как правило, сохраняется весь период интоксикации. Постепенно развивающийся паралич охватывает все большие группы мышц. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии в течение 6-24 ч от начала интоксикации. Если больной выживает в течение последующих суток, наступает практически полная нормализация состояния, как правило, без отдаленных последствий. Специфических противоядий нет. Рекомендуется перевод пострадавшего на искусственное дыхание.