Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия

 

 

 

6

Под влиянием физических и химических факторов внешней среды ФОВ претерпевают своеобразные изменения — изомеризацию, трансалкилирование, в процессе которых образуются более активные и токсичные соединения. Эти реакции могут наблюдаться при хранении ФОВ в их водных растворах. Например, при температуре 35°С в течение одного дня токсичность метилмеркаптофоса увеличивается в 30 раз.

 

Токеикокинетика ФОВ. Фосфорорганические вещества могут поступать в организм через рот, кожу, дыхательные пути. Наибольшая скорость всасывания через неповрежденную кожу наблюдается у VX. ФОС не обладают раздражающим действием на кожу, поэтому их поступление в организм таким путем остается не замеченным. При пероральном поступлении всасывание начинается уже в полости рта, затем в желудке и тонкой кишке. Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении развиваются практически немедленно, при поступлении через рот или кожу - через десятки минут. Препараты быстро проникают в кровоток, через гематоэнцефалический и гематопаренхиматозный барьеры, во все органы и ткани, где распределяются довольно равномерно, что связано с высокой липофильностыо нейтральных молекул ФОС. Ионизированные ФОВ, имеющие положительно заряженные сера и азот плохо проникают через поляризованные биологические мембраны, в частности почти не проходят через гематоэнцефалический барьер (октаметил).

Метаболизм: в организме ФОВ полностью или в значительной части подвергаются метаболическим превращениям. Окислительные процессы различного типа (десульфирование, N-деалкилирование, О-деалкилирование, окисление тиофосфатов, окисление боковых групп) осуществляются в микросомальной фракции клеток (печени и других тканей) оксидазами смешанной функции. Наибольшее значение для тионовых и дитиофосфорных эфиров имеет десульфирование, т. е. отщепление серы, связанной с фосфором и замена ее кислородом. Эта реакция приводит к образованию более активных и, как правило, более токсичных соединений. Так, активность тиофоса, метафоса, тионового изомера меркаптофоса и карбофоса повышается в 10 ООО

 

 

7

Определенную роль в метаболизме ФОВ играют процессы восстановления, которые протекают при участии редуктаз в присутствии кофермента НАДФ. Редуктазная активность особенно высока в печени и почках. В результате могут

I

образовываться более токсичные соединения, например ДДВФ (дихлордивинилфосфон - дихлофос) при дегидрохлорировании хлорофоса, который в несколько раз выше, чем исходного хлорофоса. Этой реакции препятствует щелочная среда (см.токсикологическую химию).

Реакции летального синтеза протекают в печени, поэтому наиболее опасным путем отравления является пероральный, когда препарат быстро поступает в печень. Ферментативный гидролиз ФОС является главным способом их обезвреживания, при котором осуществляется переход липидорастворимых веществ в водорастворимые, удаляемые почками. Основными ферментами, которые принимают участие в трансформации ФОС, являются: фосфатазы, карбоксилэстеразы, карбоксиламиназы, может идти образование конъюгатов с глюкуроной и серной кислотами, глютамином.

Выделение ФОС осуществляется в неизменном виде через легкие (20-25%) и почки (30%), остальная часть (50%) подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в виде метаболитов.

Летальные дозы - метафос - 0,2-2,0 г, карбофос, хлорофос, трихлорметафос - 5-10,0 г. При ингаляционном отравлении наиболее токсичными являются - октамедил, меркаптофос, метафос, дихлорофос, летальная доза - 20 мг/м j

 

Механизм токсического действия: ведущим звеном в механизме действия ФОС на биологическую структуру является нарушение каталитической функции ферментов холинэстераз, возникает расстройство обмена ацетилхолина, выражающееся в характерных изменениях центральной и вегетативной НС, а также в нарушениях деятельности внутренних органов и скелетной мускулатуры.

Процесс  передачи сигнала в холинэргических синапсах может быть представлен несколькими этапами:

1) синтез   медиатора   из   холина   и   ацетата   при   участии   энзима  - 
ацетилхолинтрансферазы и его депонирование в пресинаптических везикулах;

2. выделение АХ в синаптическую щель;
3. взаимодействие АХ с холинореактивными постсинаптическими мембранами и инициация стимула в иннервируемой клетке;

4) разрушение   выделившегося   в   синаптическую   цель   нейромедиатора 
ферментом ацетилхолинестеразой и прекращение процесса передачи сигнала;

5) захват пресинаптическими структурами высвободившегося холина. |

Наиболее уязвимыми для действия токсикантов являются этапы выделения АХ в синаптическую цель, взаимодействия медиатора с холинорецепторами и разрушение АХ.

Ацетилхолин — медиатор ЦНС, участвующие в передаче импульсов с двигательных нервов на мышцы, во всех ганглиях. Эти процессы реализуются в

 

 

8

течение доли миллисекунды, их прерывность обусловлена быстрым гидролизом ацетилхолина ферментами холинэстеразами (ХЭ) (ацетилхо л и нэстераза, бутирилхолинэстераза, бензоилхолинэстераза). При взаимодействии ХЭ и ацетилхолином образуется ацетилированный фермент - непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с АХ.

[(СНз)з-Ы-СН2-СН2-б-СО-СЩ ОН-+ [(CH3)3-N-CH2-CH2-OH] он + бнсо~сн3 
АЦЕТИЛХОЛИН ХОЛИМ

 

При взаимодействии ХЭ с ФОС образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент неспособный взаимодействовать с молекулами ацетилхолина и утративший основную каталитическую функцию. Реакция является многоступенчатой: сначала образуется обратимый, непрочный комплекс ФОС и ХЭ, который существует считанные доли секунды, затем идет фосфорилирование белковой части молекулы фермента, приводящие к конформационным изменениям в молекуле, с образованием прочного комплекса. Эта реакция протекает в течение 1,5-2 часов. Затем через 4-5 часов фосфорилированный энзим подвергается старению, которое почти полностью исключает возможность его дефосфорилирования, эта реакция приводит к необратимому угнетению каталитических функций ХЭ, накоплению эндогенного ацетилхолина и непрерывному возбуждению холинореактивных систем организма. ФОС оказывает прямое блокирующее воздействие на холинореактивные системы — холинорецепторы.

R04   /уО R04  /°"

HphE +      >P<f       >      >P-ChEFI t

ШЖ    \)R' RCK

 

 

 

R'OH -f

ROx      ChE

 

Токсическое  воздействие  ФОВ  на нервную систему расценивается как мускариноподобное, связанное с возбуждением М-холинорецепторов: обильное потоотделение, саливация, бронхорея, спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника,    мышц    радужной    оболочки    глаза    с    развитием    миоза; никотиноподобное,     связанное     с     возбуждением     Н-холинорецепторов (гиперкинезы хореического и миоклонического типа); курареподобное действие (развитие периферических параличей). Кроме того, выделяется центральное действие  ФОВ  (является  структурным аналогом ацетилхолина, оказывает прямое    возбуждающее   действие   на   холинорецепторы,   гиперактивация последних приводит к перевозбуждению холинергических механизмов мозга) которое проявляется развитием клонических и тонических судорог, психических нарушений, расстройством сознания вплоть до коматозного состояния.

К нехолинергическим механизмам действия ФОВ относится их способность

 

9 фосфорилировать некоторые белки, воздействовать на протеолитические ферменты, изменять картину периферической крови, воздействовать на печень и т. д. Нехолинергические механизмы играют обычно большую роль при повторном поступлении в организм малых доз препарата, неспособных вызвать выраженные холинергические реакции.

Жлшическая картина острых отравлений ФОБ однотипна при действии различных препаратов этой группы. Отличия состоят преимущественно в степени выраженности симптомов возбуждения центральных и периферических М- и Н-холинореактивныХ систем, в скорости развития токсического процесса и зависят от особенностей всасывания, распределения и выделения ФОВ.

При ингаляционном отравлении смерть может наступить в течение 1-10 мин. Резорбция с поверхности кожи происходит в течение 1-10 мин, однако скрытый период может продолжаться 30-120 мин. Местное действие проявляется (воздействие на М-холинорецепторы):

• миоз и гиперемия конъюктивы, боль в области глаз;
• гиперемия слизистой оболочки носа и ринорея (особенно при ингаляционном отравлении);
• затрудненное дыхание, кашель, бронхоспазм;
• локальное усиление поотделения (кожи), «мокрый как мышь»;

• тошнота, рвота, боли в животе (при пероральном приеме). Резорбтивное действие:

А. На периферические М-холинорецепторы:

-нарушение  дыхания с затрудненным выдохом, боли в груди, кашель, отек легких;

-тошнота, рвота, понос, боли в животе;

• шнерсоЛивадия; брадикардия;

• непроизвольное мочеиспускание;

-миоз и гиперемия конъюктивы, боль в области глаз; Б. На периферические Н-холинорецепторы:

• непроизвольные сокращение отдельных групп мышц, паралич мускулатуры;
• бледность кожных покровов,

- транзиторные подъем артериального давления, сменяющийся гипотензией (коллапс);

При отравлении легкой степени: степень угнетения ХЭ составляет 40-70 %

• миоз;
• беспокойство;
• ухудшение зранеия;
• загрудинные синдром;
• слабость

При отравлении средней степени: степень угнетения ХЭ составляет 70-90 %

• усиление миоза;
• фибриллярное подергивание мышц;
• бронхоспазм, приступы удушья;

 

10

• выраженное чувство страха;
• саливация.

При отравлении тяжелой степени: степень угнетения ХЭ» составляет более 90%

• миоз (видит ресницы);

• судороги;

• -потеря сознания;

• выраженная депрессия;

• бронхоспазм, приступы удушья;
• психоз, психомоторное возбуждение.

 

В зависимости от преобладания клинической симптоматики выделяют клинические формы: миотическую (нарушение зрения); диспноэтическую (расстройство дыхания); невротическую (невротические расстройства); желудочно-кишечную (боле в животе); кардиальную (стенокардия).

При беременности у женщин возможно наступление аборта или преждевременных родов.

Указанная выше картина отравления остается однотипной при различных путях поступления токсичного вещества в организм, однако сроки наступления, выраженность, продолжительность и постоянство симптомов варьируют.

При ингаляционном отравлении и попадании ФОВ в глаза характерен длительный миоз.

Для перкутанного отравления характерны мышечные фибрилляции в месте контакта с ядом.

При пероралъном отравлении рано возникают тошнота, рвота, острая боль в животе, диарея и другие диспепсические расстройства.

Особенности перорального отравления ФОВ: следует различать три стадии отравления.

I стадия — возбуждение. Наблюдается у больных с начальными симптомами отравления. Вскоре после воздействия токсичного вещества (как правило, через 15— 20 мин) больные отмечают головокружение, головную боль, снижение остроты зрения, тошноту. Возможно психомоторное возбуждение: больные испытывают чувство страха, нередко агрессивны, отказываются от лечебных мероприятий. Появляются рвота и спастические боли в животе. Артериальное давление повышено, отмечается умеренная тахикардия.

II стадия - - гиперкинезы и судороги — характеризуется полностью развившейся картиной отравления. Психомоторное возбуждение сохраняется или постепенно сменяется заторможенностью. Характерен выраженный миоз, с отсутствием реакции зрачков на свет. Максимального проявления достигают симптомы   гипергидроза  (резчайшая  потливость,  саливация,  бронхорея). Повышение артериального давления достигает максимального уровня (250/160 мм  рт.ст.),  затем  наступает снижение сердечнососудистой деятельности. Отмечаются болезненные тенезмы, непроизвольный жидкий стул, учащенное мочеиспускание.

 

11

III стадия -— параличи - больные находятся в глубоком коматозном состоянии» протекающем с резким ослаблением всех рефлексов или полной арефлексией. Резко выражены миоз,гипергидроз. Однако мышечный гипертонус, миофибрилляции и тонические судороги исчезают, сменяясь паралитическим состоянием мускулатуры. Преобладают центральные формы угнетения дыхания, и развивается экзотоксический шок. Максимально урежается ЧСС (до 40—20 в мин) или, напротив, появляется выраженная тахикардия (более 120 уд./ мин), возникает гипотензия вплоть до глубокого Коллапса.

На 2-х по 8-е сутки возможен рецидив интоксикации, что связано с вторичным падением активности холинэстеразы крови вследствие продолжающегося всасывания ФОВ из желудочно-кишечного тракта.

Если отравление не заканчивается летальным исходом от остановки дыхания в первые 10-30 мин, затем развивается кома: кожа бледная, влажная, не прекращается фибрилляция всех групп мышц, дыхание с приступами удушья, изо рта и носа выделяется пенистая жидкость.

Осложнения острых отравлений ФОВ: пневмонии, поздние интоксикационные психозы и полиневриты, возникающие через несколько дней с момента отравления. Поздние интоксикационные психозы обычно носят характер алкогольного делирия (у лиц, злоупотребляющих алкоголем) с полным расстройством сознания, галлюцинациями, гипертермией и неврологическими признаками отека мозга.

 

Хронические отравления возникают при постепенном поступлении в организм небольших количеств ФОВ: место у рабочих на производстве ФОВ, у лиц, длительно контактирующих с данными препаратами в сельском хозяйстве, особенно в случаях, когда превышаются предельно допустимые концентрации ФОВ в воздухе в 2—3 раза.