Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия

Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия

Нейротоксичность — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать нарушение структуры и/или функции нервной системы. В основе развивающегося токсического процесса может лежать повреждение любого структурного элемента нервной системы путем модификации пластического, энергетического обменов, нарушения генерации, проведения нервного импульса по возбудимым мембранам, передачи сигнала в синапсах.    Нейротоксичность    может    быть    проявлением    прямого    и опосредованного (повреждением других органов и систем) действия токсикантов на нервную систему. Нейротоксическое действие характерно для большинства известных веществ, поэтому практически любая острая интоксикация в той или иной   степени   сопровождается   нарушениями   функций   нервной   системы.

 Нейротоксикантами условно   называются   вещества,  для   которых  порог чувствительности собственно нервной системы (отдельных ее гистологических и анатомических образований) существенно ниже, чем других органов и систем, и   в основе интоксикации которыми лежат нарушения моторных, сенсорных функции нервной системы, памяти, мышления, эмоций, поведения, даже если не известны механизмы их токсического действия.

Развивающаяся патология является следствием воздействия токсикантов на возбудимые мембраны, механизмы передачи нервного импульса в синапсах, пластический и/или энергетический (гипоксия, ишемия) обмен в нервной ткани.

Причины высокой уязвимости нервной системы:

I) многие вещества хорошо проникают  через гематоэнцефалический барьер  и действуют на нервные окончания, не защищенные ГЭБ;

2)длинные нервные отростки значительно увеличивают площадь контакта нейрона с окружающей средой, следовательно, увеличивается степень токсического поражения;

3)поддержание электрохимического баланса в нейронах обеспечивается многими механизмами, которые могут повреждаться при действии токсиканта;

4)нервные клетки не регенерируются, поэтому их гибель приводит к относительно стойким последствиям;

5)даже незначительное повреждение строения и функции нервной системы может иметь неблагоприятные последствия для всего организма;

6)токсические повреждения, полученные в раннем возрасте, могут усиливаться по мере роста и старения организма;

Классификация наиболее известных в настоящее время высокоспецифичных нейротоксикантов, в соответствии с вызываемыми ими нарушениями:

А. Вызывающие преимущественно функциональные нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы - возможно нарушения и модификации энергетического и пластического обмена, генерация и проведение нервного импульс, проявляющиеся судорожным и паралитическим действием (нервно-паралитического и психомиметического действия), или соматическими эффектами.

Б.   Вызывающие   преимущественно   органические   нарушения   нервной системы.

Распространение сигнала по нервному волокну имеет электрическую природу. Достигнув нервного окончания (пресинаптической структуры) электрический сигнал вызывает высвобождение химического вещества - нейромедиатора, которое диффундирует через пространство, отделяющее нервное окончание от поверхности иннервируемой клетки (синаптическую щель), действует на селективные рецепторы (постсинаптические) и вызывает их возбуждение. В зависимости от того, какой медиатор выделяется в синаптическую щель, условно их разделяют на подтипы: ГАМК-ергические (2), глутаматергические (4). глицеринергические (1), адренергические (9), дофаминоергические (5) и др.

В основе токсичности большинства известных нейротоксикантов лежит способность действовать на возбудимые мембраны и механизмы передачи нервного импульса в синапсах. Однако последствия нарушений энергетического и пластического обмена для нервной системы также весьма пагубны.

Нейротоксиканты способны воздействовать на передачу нервного импульса на этапах:

1. синтеза, хранения, высвобождения и обратного захвата нейромедиатора;
2. непосредственно на селективные рецепторы;
3. изменять скорость синтеза, разрушения и распределения рецепторов в ткани;
4. модифицировать состояния механизмов сопряжения между рецептором и эффективной системой клеток.

 

Проявления нейротоксических процессов

Нейротоксический процесс проявляется в форме нарушений моторных, сенсорных функций, эмоционального статуса, интегративных функций мозга, таких как память, обучение. Часто нарушаются зрение, слух, тактильная и болевая чувствительность и т. д. Моторные нарушения приводят к появлению мышечной слабости, парезов и параличей. Повреждение механизмов регуляции функций жизненно важных органов и систем (дыхательной, сердечнососудистой) порой заканчивается гибелью отравленных. В ряде случаев основным проявлением токсического процесса может стать изменение поведения пострадавших.

В зависимости от действующей дозы один и тот же токсикант может вызывать различные патологические реакции. В зависимости от условий действия, строения токсиканта, его нейротоксического потенциала развивающиеся процессы протекают остро или хронически.

 

Центральные нейротоксические эффекты

Острые эффекты	Хронические эффекты
Головокружение Эйфория Возбуждение Галлюцинации Бред Психомоторное возбуждение Нарушение походки Нарушение координации движений Судороги Сопор Кома	Нарушение настроения Депрессия Раздражительность Нарушение сна Нарушение внимания Нарушение памяти Изменение личности Паркинсонизм Экстрапирамидальные и мозжечковые знаки

Периферические нейротоксические эффекты

Острые эффекты	Хронические эффекты
Раздражение покровных тканей Онемение конечностей Парестезии Нарушение тонуса мышц (до полного паралича) Нарушение тонуса гладкой мускулатуры Нарушение функций экзокринных желез Нарушение сердечнососудистой деятельности	Периферические нейропатии, развивающиеся в проксимальном направлении Нейропатии, сопровождающиеся поведенческими нарушениями Полиневропатия с вовлечением дистальных отделов нервов Мультифокальпые патологические изменения Периферическая иннеервация

 

Острые нейротоксические процессы обычно обусловлены нарушениями физиологических или биохимических механизмов в нервной системе и не связаны с дегенеративными изменениями нейроцеллюлярных элементов. Подобные эффекты обычно формируются после однократного воздействия токсиканта в относительно высокой дозе и носят обратимый характер. Таким образом развивается интоксикация веществами, нарушающими передачу нервного импульса в синапсах, проведение сигнала по возбудимым мембранам (вератрин, тетродотоксин, сакситоксин, этанол, хлороформ и др.), и некоторыми веществами, нарушающими энергетический обмен в мозге (синильная кислота, динитрофенол и др.).

При острой интоксикации любым центральным нейротоксикантом, в зависимости от действующей дозы, можно наблюдать различные эффекты, однако значительное преобладание в токсическом действии возбуждающего, тормозного или психодислептического элементов позволяет условно относить вещества, соответственно к группам:

-вещества нейропаралитического действия: гиперактивацией нервных структур (возбуждение, судорожный синдром),

-психодислептического действия дезорганизацией высшей нервной деятельности с развитием транзиторного психодислептического состояния (неадекватные эмоции, иллюзии, галлюцинации, бред и т. д.),

 

 

 

 

 

 

 

Вещества нейропаралитического действия. Конвульсанты.

 

Известно   огромное   количество   веществ,   как   синтетических,   так   и  естественного происхождения, способных провоцировать развитие судорожного синдрома у человека и экспериментальных животных. Многие из этих веществ не относятся к неселективным нейротоксикантам и вызывают судороги действуя в относительно высоких дозах. Острое нарушение энергообмена в организме (тяжелое отравление цианидами, сульфидами, фторуксусной кислотой и т.д.) может сопровождаться развитием судорог. Действие других, напротив, чрезвычайно селективно и проявляется при попадании в организм в ничтожных количествах.

Механизмы, посредством которых токсиканты вызывают судороги, могут быть классифицированы на несколько логических категорий, согласно которым нормальное функциональное состояние ЦНС является следствием баланса между процессами возбуждения и торможения нейрональных систем. Судороги возникают в результате либо гиперактивации процессов возбуждения, либо угнетения процессов торможения.

Тормозные процессы в ЦНС осуществляются с помощью пресинаптических и постсинаптических механизмов. В обоих механизмах участвуют специфические нейромедиаторные системы мозга. В спинном и продолговатом мозге постсинаптическое торможение осуществляется с участием глицина. В высших отделах ЦНС механизмы пре- и постсинаптического торможения опосредованы высвобождением в синаптическую щель у-аминомасляной кислоты (ГAM К).

Основными возбуждающими нейромедиаторами мозга являются ацетилхолин и возбуждающие аминокислоты (глутамат, аспартат).

 

Можно предложить несколько классификаций веществ данной группы.

I.По химической природе вещества разделяют:

1. фосфорорганические вещества (зарин, зоман, карбофос, дихлорофос);
2. производные карбаминовой кислоты (пропускор, альдикарб, севин);
3. бициклофосфаты (бутилбициклофосфат);
4. производные гидразина (гидразин, диметилгидразин);

      5)сложные гетероциклические соединения (тетродотоксин, сакситоксин, норборнан);

       6)белковые токсины (ботуботоксин, тетанотоксин).

 

II. По основному  проявлению тяжёлой интоксикации:

1. судорожного действия (ФОС, карбаматы, бициклофосфаты, тетанотоксин, гидразин);
2. паралитического действия (сакситоксин, тетродотоксин, ботулотоксин);

 

III. По скорости формирования токсического процесса:

1. быстрого действия (скрытый период - минуты): ФОС, карбаматы, бициклофосфаты, норборнан, сакситоксин, тетродотоксин, гидразиноиды;
2. замедленного действия (скрытый период - часы, сутки): ботулотоксин, тетанотоксин.

 

IV. По механизму токсического действия  на организм:

А. Токсиканты, действующие на специфические рецепторы

1) действующие на холинореактивные системы:

• ингибиторы холинэстеразы (ФОС, карбаматы);
• пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина (ботулотоксин);

2) действующие на ГАМК-реактивные синапсы:

• ингибиторы синтеза ГАМК (производные гидразина);
• антагонисты ГАМК (ГАМК-литика) - бициклофосфаты, норборнан;
• пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК (тетанотоксин);

Б. Токсиканты, действующие на натриевые каналы, блокаторы натриевых каналов возбудимых мембран (тетродотоксин, сакситоксин)

 

 

Вещества, активирующие холинергические структуры мозга. ФОС 
Фосфорсодержащие соединения —один из наиболее важных классов 
ядохимикатов нашли применение как инсектициды, лекарственные препараты 
(фосфакол, армии). Наиболее токсичные представители группы были приняты на 
вооружение в   ряде   стран   как   БОВУ   (зарин,   зоман,   табун),

(см.токсикологическую химию)

 

Классификация фосфорорганических соединений:

1. Галогенсодержащие производные фосфористой кислоты - зарин, зоман.
2. .Производные алкилфосфорной кислоты - хлорофос,
3. Производные фосфорной кислоты - дихлорофос, фосфакол
4. Производные тиофосфорной кислоты - метафос
5. Производные дитиофосфорной кислоты - карбофос

 

Большинство ФОВ обладают высокой летучестью, тяжелее воды (плотность в пределах 1,1—1,7), хорошо растворимы в органических растворителях (кислота, толуол, ацетон, хлороформ и т. д.) и плохо растворимы в воде. Однако некоторые препараты (хлорофос, метилацетофос   и   др.)   растворимы  в  воде.   Хорошая  жирорастворимость  ФОВ обусловливает их  свободное  проникновение  через  неповрежденную  кожу, различные биологические мембраны, гематоэнцефалический барьер. Обладают небольшой персистенстностью, разлагаются в течение нескольких недель, но имеют высокую инсектицидную и акарицидную активность. Практически не кумулируют в организме, быстро метаболизируют, однако могут вызвать хронические отравления, которые выражаются поражением печени и сердечнососудистой системы. Основной путь отравления — ингаляционный и пероральный. Недостатком ФОС является их относительно высокая токсичность. Острые бытовые отравления ФОС представляют одну из актуальных проблем современной клинической токсикологии, так как относятся к наиболее тяжелым и распространенным видам заболеваний химической этиологии.

Важным свойством ФОВ является их малая стойкость, обусловленная способностью быстро, в течение нескольких суток, гидролизоваться в щелочной среде (почве), а также при действии высокой температуры. Однако в кислых почвах или при наличии слабокислой среды в растениях и животных тканях некоторые ФОВ сохраняются более длительно — до нескольких месяцев.