Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия

У больных с хроническими отравлениями наблюдаются изменения со стороны сердечнососудистой системы: нарушения ритма в виде брадикардии. Часто развивается артериальная гипотония. Характерны явления астении, вегетодистонии, реже встречаются полиневриты, радикулоневриты, дизэнцефальный синдром. Отмечаются нарушения функции печени, желчевыводящих путей, секреторной функции желудка с признаками хронического гастрита.

Некоторые ФОВ могут вызывать аллергические реакции, протекающие по типу аллергического дерматита, астматического бронхита.

Лечение хронических отравлений ФОВ производится в условиях специальных медико-санитарных частей соответствующих предприятий.

 

Медицинские средства защиты. Прекращение дальнейшего поступления яда: надевание противогаза, проведение санитарной обработки пораженной поверхности кожи, глаз, полости рта щелочными растворами; Для удаления ФОБ из  желудочно-кишечного  тракта  промывают  желудок  через  зонд, дают  

12

 

активированный уголь внутрь, назначают высокие сифонные клизмы. Желудок промывают 10—15 л холодной воды (12—15°С) до чистых промывных вод с последующим введением внутрь через зонд вазелинового масла (300—500 мл) или солевого слабительного (сульфат магния 30—50 г, разведенный в 100— 150 мл воды). Во II—III стадиях отравления больным показаны повторные промывания желудка с интервалами в 4—6 ч до исчезновения запаха ФОБ от промывных вод.

Для удаления ФОВ из кровеносного русла и выведения с мочой растворимых продуктов гидролиза следует применять форсированный диурез. Для экстренного очищения крови от ФОВ и продуктов их распада используются хирургические методы искусственной детоксикации организма, к которым относятся гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемофильтрация. В диализной жидкости проверяют наличие ФОС.

Специфическая терапия острых отравлений ФОВ проводится по двум направлениям:

А. Применение холинолитиков: атропин - 2,0 мл 0,1 % р-ра, амизил - 1-2 мг, метацин - 2-3 мг (0,5-1 мл 0,1% р-ра подкожно, внутривенно); скополамин 1 мл 0,05% р-ра подкожно, апрофен - 0,25 мг, 0,5-1,0, 1% р-ра подкожно.

Б. Реактиваторы холинэстеразы, которые дефосфорилируют холинэстеразу, восстанавливают функции фермента — оксимы. Пралидоксим (2-ПАМ) - 600 мг в\м при первых признаках, дипиридоксим (карбоксим) (ТМБ-4) 15% р-а по 2-4 мл при средней степени, 4-6 мл при тяжелой, повторно по 2-3 раза в сутки, 250-400 мг\ч инфузии в\в, токсогонини. П-10М - обратимый ингибитор холинэстеразы -профилактический препарат - по 0,2 2 раза за 20-30 мин по возможного заражения.

В качеств препаратов первой помощи в армии применяют рецептуры, состоящие из холинолитиков с различным сродством в М и Н-холинорецепторам и реактиваторов ЭХ, например - пеликсим (АЛ-85, шприц-тюбик 1 мл, в\м, в\в), афин, будаксим

Интенсивная атропинизация назначается всем больным в течение первого часа лечения вплоть до купирования всех симптомов мускариноподобного действия ФОВ: сухости кожи и слизистых оболочек, умеренной тахикардии, расширения зрачков. Это состояние следует поддерживать добавочным (повторным) введением меньших количеств атропина (поддерживающая атропинизация) для создания стойкой блокады М-холинореактивных систем организма против действия ацетилхолина на период, необходимый для удаления или разрушения яда (2—4 сут).

Специфическую терапию проводят под постоянным контролем активности ферментов   ХЭ.   При   благоприятно   протекающем   лечении   отравления восстановление активности ХЭ начинается на 2—3-й сутки после отравления, возрастая к концу недели на 20—40 % по сравнению с острым периодом, и возвращается к нормальному уровню через 3—6 мес.

 

Лабораторная диагностика: определение активности холинэстеразы крови (см. токсикологическая химия).

 

13

 

Обратимые ингибиторы холинэстеразы. Производные карбаминовой кислоты, крабарил( севин).

Производные карбаминовой кислоты являются синтетическими аналогами алкалоида физостигмина, холинэргические свойства которого были описаны Леви в 1926 году, (галантамин) обладают высокой избирательной активностью, и поэтому применяются в медицинской практике. Другие вещества обладают высокой   избирательной   активностью   по   отношению   к   насекомым   и применяются как инсектициды: диоксакарб (LD50 60-80 мг\кг, бендиакарб 60 мг\кг), пропоксур,   изопрокарб.   Токсичность   соединений   определяется строением радикала при кислородном атоме карбоксильной группы кислоты: липофильные     незаряженные     молекулы     легко     проникают     через гематоэнцефалический барьер и оказывают непосредственной действие на холинэргические синапсы, соединения с четвертичным (заряженным) атомом азота   действуют   в   основном   на   периферическую   нервную   систему (вегетативные и двигательные отделы). Производные карбаминовой кислоты давно  известны   как  активные  обратимые  ингибиторы  ХЭ,  происходит карбаминирования фермента. Отравления карбаматами напоминают поражения ФОС, но менее продолжительно. Симптоматика отравления сохраняется не более 8 часов. АХЭ способна гидролизовать карбаминаты, хотя скорость гидролиза будет значительно ниже, чем при гидролизе естественного субстрата ацетилхолина,  поэтому токсический эффект развивается в случае, если концентрация вещества будет такова, что скорость карбаминирования фермента будет превышать скорость гидролиза вещества.

Процесс восстановления нормального проведения нервного импульса в синапсе осуществляется за счет быстрого (несколько часов) декарбамилирования АХЭ. Холинолитики являются специфическими противоядиями для карбаматов. Сами карбаматы используются как противоядия для профилактики отравления ФОС, т.к. их связывания обратимо и они как бы защищают ХЭ от необратимого связывания с ФОС.

Карбарил имеет явно выраженную холинэстеразную активность. Хорошо проникают через неповрежденную кожу, слизистые оболочки, дыхательные пути и  пищеварительный тракт. Опасен для здоровья частый контакт с веществом,      нарушаются      углеводная,      белковообразовательная      и антитоксическая функция печени.

Карбарил быстро всасывается из желудка. Через 5 мин после поступления карбарила в желудок он появляется в крови, а через 30 мин отмечается максимальное накопление его в органах. Через 2—3 суток после попадания в

 

 

14

организм он не обнаруживается в биоматериале. Одним из продуктов его разложения в организме является а-нафтол (до 20 % принятой доза), выводится с мочой в свободном виде и конъюгированного (глюкурониды и сульфаты) 4-гидроксикарбарила и гидроксилированого по метиламиногруппе. Лечение: см. фос.

 

 

Конвульсанты, блокирующие тормозные процессы в ЦНС

Многие конвульсанты блокируют проведение нервного импульса в синапсах, участвующих в осуществлении механизмов пресинаптического и постсинаптического торможения в ЦНС. К их числу, прежде всего, относятся ГАМК-ергические и глицинергические синапсы. Поэтому, токсиканты разделяются на нарушающие проведение импульса:

1. в ГАМК-ергических синапсах;
2. в глицинергичесих синапсах.

ГАМК-ергические синапсы вовлечены в механизмы как пре-, так и постсинаптического торможения, глицинергические — только постсинаптического.

 

Конвульсанты, действующие на ГАМК-ергический синапс

Существуют многочисленные данные, подтверждающие участие ГАМК в механизмах пресинаптического и, резистентного к глицину, постсинаптического торможения. ГАМК — нейромедиатор, в тормозных синапсах ГАМК вызывает гиперполяризацию возбудимой мембраны, что сопровождается формированием ингибиторного постсинаптического потенциала (ИПСП). Установлено, что в основе этого действия лежит усиление проницаемости возбудимых мембран для ионов хлора.

ГАМК обнаружена во всех структурах ЦНС. Концентрация аминокислоты в разных областях мозга колеблется в пределах от 2 до 10 мкМ/г ткани. Наивысшее ее содержание — в черной субстанции.

ГАМК  образуется  из  глутамата  под  влиянием  пиридоксальфосфат-зависимого энзима глутаматдекарбоксилазы (ДГК). ДГК — цитоплазматический энзим, широко представленный в структурах мозга, содержащих ГАМК в высокой концентрации. Источником глутамата является цикл Кребса. Катаболизм нейромедиатора осуществляется митохондриальным энзимом — трансаминазой ГАМК (ГАМК-Т). Он превращает вещество в сукцинатсемиальдегид, который, в свою очередь, окисляется другим митохондриальным энзимом — дегидрогеназой сукцинатсемиальдегида,   с   образованием   янтарной   кислоты.   Последняя утилизируется циклом Кребса.

Консульсанты,  действующие     на  ГАМК-ергические  синапсы, либо  блокируют синтез  ГАКМ  (производные гидразина)  и ее  высвобождение (тетанотоксин)  в  синаптическую  щель,  либо  являются  физиологическими антагонистами нейромедиатора (ГАМК-литики — бициклофосфаты)

Антагонисты ГАМК

Структуры и физиология ГАМК-рецепторов окончательно не изучена. Не существует и их единой классификации. Наиболее распространенно разделение рецепторов на ГАМК-а и ГАМК-б типы по их чувствительности к бикукуллину. Наиболее изучены ГАМК-а-рецепторы, действию на которые и приписывают основные эффекты, вызываемые тормозным нейромедиатором. С ГАМК-а-рецептороми связывается большое количество химических веществ, как облегчающих, так и блокирующих поступление ионов хлора через возбудимую мембрану Эти вещества являются агонистами или антагонистами ГАМК.

 

Бициклические фосфороргаиические соединения (БЦФ)

В 1973 году Bellet и Casida исследовали группу бициклических фосфорорганических соединений, не обладающих антихолинэстеразной активностью, но вызывающих приступ судорог и гибель экспериментальных животных при введении в малых дозах. Биологически активные вещества такого строения относятся к бициклофосфатам. бициклофосфоротионатам и бициклофосфитам. Все они твердые вещества, плохо растворимые в воде. Могут оказывать

 

токсическое действие при подкожном, внутримышечном, внутривенном, а некоторые представители и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля).

Токсичность веществ существенно зависит от строения радикала R и может быть очень высокой для отдельных соединений. LD50 третбутилбициклофосфата для грызунов составляет около 50 мкг/кг массы. Проявления судорожного синдрома одинаковы при действии всех БЦФ и характеризуются быстрым развитием приступов клонических судорог, постепенно перерастающих в клонико-тонические.

Считается, что БЦФ — неконкурентные антагонисты ГАМК. Их токсичность обусловлена блокадой хлор-ионных ГАМК-рецепторов.

Близкие по структуре соединения — бицикло-орто-карбоксилаты и би-цикло-орто-бензоаты также способны связываться с хлор-ионофорным сайтом ГАМК-рецептора и вызывать судороги.

Токсичность веществ зависит от строения радикалов R1 и R2; для некоторых БЦФ при внутрибрюшинном способе введения LD50 составляет около 1 мг/кг массы экспериментального животного (4-третбутил-1 -(3,4-дихлорфенил)-бицикло-орто-бензоат).

 

Норборнан - один из самых токсичных синтетических конвульсантов, 1980 г. США, кристаллическое вещество, растворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Чувствительность в среднем 0,07 -0,2 мгЛкг. В отличие от других ГАМК-литиков интоксикация норборнаном характеризуется растянутой во времени клинической картиной поражения- Так, при подкожном введении крысам смертельной дозы норборнана, скрытый период составляет около 1,5 ч, судорожный   - до 4 ч. продолжительность жизни отравленных животных -более 6 ч (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина — 0,5 ч; 0.5 ч и I ч соответственно) Судорожный период характеризуется волнообразным течением. Приступы кпонико-тонических судорог сменяются периодами ремиссии. Сенсорная стимуляция провоцирует формирование ризуса.

По существующим представлениям, норборнан — избирательный блокатор хлор-ионофоров ГАМКа-рецепторов. Фенобарбитал препятствует развитию судорог, вызываемых норборнаном. Производные бензодиазепнна — малоэффективны.

 

Ингибиторы синтеза ГАМК. Гидразины

К числу веществ, угнетающих синтез ГАМК, принадлежат прежде всего ингибиторы декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), в частности: аллилглицин, 3-меркаптопропионовая кислота, кислород под повышенным давлением, соединения-антагонисты пиридоксальфосфата (коэнзим ДГК). Антагонисты пиридоксальфосфата, в силу широкого использования в практике, представляют особый интерес. По большей части это производные гидразина.

В качестве горючих в современных ракетных топливах применяется гидразин и его производные. Кроме того, в медицине производные гидразина используются в качестве противоопухолевых и антитуберкулезных средств, применяются для лечения психических заболеваний и гипертензии.

Гидразин - вязкая жидкость с запахом аммиака, дымит на воздухе. Несимметричный диметилгидразин (1,1-диметилгидразин) - бесцветная прозрачная жидкость с неприятным запахом порченой рыбы. Гидразин и его производные - легковоспламеняющиеся вещества, при термодеструкции образуются летучие высокотоксичные соединения, содержащие азот.

Токсикокинетика. Токсическое действие гидразина и его производных проявляется при различных путях поступления, в том числе и через неповрежденную кожу. Гидразин быстро проникают в кровь, накапливается в органах, имеющих отношение к экскреции (легкие, почки) и метаболизму (печень), в концентрациях, в 3-5 раз превышающих концентрацию в крови. Выделяется из организма медленно в течение 4-5 суток. Часть гидразина выводится в неизменном виде, остальная окисляется с участием микросомальных цитохром Р-450-зависимых оксидаз смешанной функции печени и подвергается конъюгации с эндогенным веществами.

Механизм токсического действия. Гидразины являются антивитаминами В6. Они легко вступают в химическую реакцию с пиридоксалем и пиридоксальфосфатом с образованием соответствующих гидразонов. Гидразоны, будучи конкурентными ингибиторами пиридоксалькиназы, способствуют резкому снижению содержания в тканях пиридоксальфосфата, являющегося коферментом многих энзимов. Это в свою очередь блокирует работу декарбоксилазы глутаминовой кислоты и ГАМК-трансаминазы.

Результатом действия на биомишени является:

1. снижение содержания пиридоксальфосфата в мозге;
2. инактивация ферментов, кофактором которых является приридоксальфосфат;
3. снижение содержания ГАМК;
4. снижение   активности   моноаминооксидазы   и   повышение   содержания биогенных аминов в ЦНС (норадреналина, дофамина, серотонина).