Разработка лабораторного регламента производства раствора кальция глюконата 10 % для инъекций (на 1000 л в ампулах по 10 мл)

2) кассеты с ампулами помещают  в 0,0005% раствор метиленового синего, создают давление 100 кПа и выдерживают  25минут при комнатной температуре.  Окрасившиеся в синий цвет  растворы в ампулах, бракуют  как негерметичные;

          3) ампулы помещают в высокочастотное  20-50 МГц электрическое поле. В  герметичных ампулах в зависимости  от давления наблюдается визуально  фиолетовое или другого цвета  свечение.

Для проверки герметичности ампул  будет использована установка для  обнаружения и отделения негерметичных ампул швейцарской фирмы «Sandoz». Оценка герметичности ампул проводиться детектором, работающим при частоте 500 Гц и напряжении 16-25 КВ. Детектор позволяет по изменению величины электрического сопротивления ампулы (11-16 МОм) обнаружить не только дефектные ампулы, но и ампулы с утонченными стенками, которые представляют опасность при хранении и обработке.

6.4 Стерилизация (ТП 3)

6.4.1     Стерилизация (ТП 3.1)

    Ампулы с раствором стерилизуют насыщенным паром при давлении и температуре 110±2°С (при стерилизации 120 ⁰С происходит карамелизация глюконата кальция) в паровом стерилизаторе АП-7. Он имеет две двери, через одну происходит загрузка нестерильной продукции, через другую - выгрузка простерилизованной. Корпус стерилизатора обогревается глухим паром, затем в стерилизующую камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой. Кроме того, в 4 разные точки стерилизационной камеры перед стерилизацией помещают максимальные термометры и регистрируют их показания.

   Продолжительность стерилизации - 60 минут (ГФ РБ).

6.5 Контроль качества (ТП 4)

Все инъекционнные растворы подвергаются испытаниям на:

отсутствие  механических включений;

стерильность;

апирогенность.

 

Проверка на механические включения.

Контроль растворов на отсутствие механических загрязнений осуществляется невооруженным глазом в затемненном  помещении на белом и черном фонах, освещенных электрической лампочкой 60 ватт. Расстояние от глаз контролера до ампул 25 см.

Контролер берет ампулу в руку, вносит в зону просмотра в положении  вверх донышками и просматривает  на белом и черном фонах. Затем  ампулы плавным движением переворачивают в положение вниз донышками и  также просматривают на белом  и черном фонах.

Проверка стерильности.

Всей партии, загруженной в автоклав, присваивается определенный номер  серии. Эта партия так и называется – стерильная серия. Из простерилизованных ампул часть отбирается на бактериологический анализ в бактериологическую лабораторию. Там производиться вскрытие ампул  в строго асептических условиях и  посев раствора на питательные среды.

Для контроля стерильности используют тиогликолевую среду и жидкую среду Сабуро. При этом используют метод прямого посева. Количество испытуемого препарата зависит от объема содержимого единиц, составляющих серию. Число образцов - 3-40.

1 мл испытуемого раствора  высевает в питательную среду,  объем которой в 10 раз больше объема образца для посева. Посевы в тиогликолевой среде инкубируют, при температуре 30-35°С, а в среде Сабуро - 20-25°С. Продолжительность инкубации - 14 суток. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной из пробирок испытание повторяют. Только при отсутствии роста при повторном посеве партия считается стерильной; в противном случае партия бракуется.

Проверка на апирогенность.

Существует два метода проверки на апирогенность:

1.определение на кроликах .

Испытание проводят на здоровых кроликах массой 2-3,5 кг. Каждый кролик должен находиться в отдельной клетке в помещении  с постоянной температурой. Колебания  температуры не могут превышать  ± 3ºС.

В течение недели, предшествующей опыту, кролики не должны терять в  массе. Взвешивание проводят до дачи корма не менее 3 раз в день. В  течение 3 суток перед испытанием у каждого кролика измеряют температуру утром с точностью до 0,1ºС. Исходная температура кроликов должна быть в пределах 38,5-39,5ºС.

Не позднее чем за 18 часов  до опыта кроликов переводят в  помещение  с постоянной температурой, не отличающейся от температуры помещения, в котором содержались до опыта, более чем на ±2ºС. До и во время  опыта животные корма не получают.

Для испытания отбирают по 3 ампулы из каждой партии. Из отобранных ампул  готовят общий раствор. Испытуемый раствор, подогретый до 37ºС, проверяют  на 3 кроликах. Перед введением раствора у кроликов дважды с интервалом 30 минут измеряют температуру. Различия в показателях температуры не должны превышать 0,2ºС. Раствор вводят кроликам в ушную вену не позднее  чем через 15-30 мин после последнего измерения температуры. Последующее  измерение температуры проводят 3 раза с промежутком в один час. Раствор считают непирогенным, если сумма повышений температуры  у 3 кроликов меньше или равна 1,4ºС. Если эта сумма превышает 2,2ºС, то раствор  лекарственного средства считают пирогенным. В случаях, когда сумма повышений  температуры у 3 кроликов находится  в пределах от 1,5ºС до 2,2ºС, испытание  повторяют дополнительно на 5 кроликах. В этом случае раствор лекарственного средства считают непирогенным, если сумма повышений температуры  у всех 8 кроликов не превышает 3,7ºС. Если же эта сумма равна 3,8ºС или  больше, раствор лекарственного средства считают пирогенным.

2. ЛАЛ-тест.

В основе лежит процесс физико-химического  взаимодействия эндотоксинов с лизатом  клеток крови мечехвостов. Этот метод  более чувствительный и позволяет  определить качество и количество пирогенов. В результате образуется гель различной  консистенции. Количество пирогенов  определяют по степени помутнения нефелометрическим  способом.  Но данный метод чувствителен только к  эндотоксинам- продукт  жизнедеятельности  Гр(-) микроорганизмов  и их клеточная стенка.

6.6    Маркировка, упаковка (УМО 1)

6.6.1 Маркировка (УМО 1.1)

    На ампулах методом глубокой печати быстрозастывающей краской по ТУ 64-7-88-86 указывают название препарата на русском языке, концентрацию в процентах, объем в мл. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, название препарата на русском и латинском языках, концентрацию, объем в мл, количество ампул, „Стерильно", регистрационный номер. Номер серии, упаковки и срок годности наносят на торцевую часть коробки методом тиснения.

Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14-192-77.

6.6.2 Упаковка (УМО 1.2)

По 10 мл в ампулы нейтрального стекла АС-3 по ГОСТ 64-2-435-85.По 10 ампул в коробки из картона по ГОСТ 7333-89. В каждую коробку вкладывают нож для вскрытия ампул по ТУ 64-0405-05-92. На коробку наклеиваю этикетку из бумаги этикетной по ГОСТ 7625-86 или писчей по ГОСТ 18510-87. Транспортная упаковка в соответствии с ГОСТ 17768-90.

7. Материальный баланс

Материальные потери на различных стадиях производства:

Приготовление раствора            0,10%

Ампулирование 0,30%

Стерилизация 0,20%

Контроль качества 0,40%

Этикетирование 0,10%

КУО кальция глюконата 0,5 мл/г

 

 

На 1 л пропись следующая:

Кальция глюконат 100 г

Воды для инъекций  950 мл

Ампулы 100 шт.

На 1000 л пропись следующая:

Кальция глюконат 100 000 г

Воды для инъекций  950 000 мл

Ампулы 100 000 шт.

Т.к. номинальный объем заполнения ампул - 10 мл., а фактический – 10,5 мл, пропись нужно изменить:

На 1000 л пропись следующая:

Кальция глюконат 105 000 г

Воды для инъекций 997 500 мл

Ампулы 100 000 шт.

Материальные потери на каждой стадии можно рассчитать по следующей формуле:      W = т_о × и

где: W — материальные потери на данной стадии;

m_о — масса вещества в начале стадии;

 и — потери в долях от единицы.

Результаты расчетов приведены  в таблице 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Табл. 3. Материальные потери

Ингредиент	Взято	Получено	Потеря
Приготовление раствора (ТП.1)
Кальция глюконата	105 000 г	104 895 г	105 г
Вода для инъекций	997500 мл	996503 мл	997 мл
Ампулирование раствора (ТП. 2)
Кальция глюконата	104 895 г	104 580 г	315 г
Вода для инъекций	996503 мл	993513 мл	2990 мл
Ампулы	100000 шт.	99700 шт	300 шт
Стерилизация раствора (ТП. 3)
Кальция глюконата	104 580 г	104371 г	209 г
Вода для инъекций	993513 мл	991526 мл	1987 мл
Ампулы	99700 шт.	99500 шт	200 шт
Контроль качества (ТП. 4)
Кальция глюконата	104371 г	103954 г	417 г
Вода для инъекций	991526 мл	987 560мл	3966 мл
Ампулы	99500шт.	99101шт	399шт
Этикетирование (ТП. 5)
Кальция глюконата	103 954 г	103 850 г	104 г
Вода для инъекций	987 560мл	986572 мл	988 мл
Ампулы	99101 шт.	99000 шт	101 шт

- Уравнение  материального баланса для кальция  глюконата: mн = mк + mп ; где mк—масса  конечного продукта, mп—масса потерь, mн-масса исходного продукта.

105 000 = 103 850 +1150 (г);

- Технологический  выход для кальция глюконата:  η=mк/mн*100 %; где mн-масса исходного  продукта,

η =103 850 / 105 000 * 100 % = 98,90 %  

- Технологическая  трата для кальция глюконата:  Σ=mп / mн * 100 % ;

Σ=1150/105000 * 100 % = 1,1 %

- Расходный  коэффициент для кальция глюконата:  К = mн / mк;    К = 105000 / 103850 = 1,011

-Уравнение материального баланса для воды для инъекций: 997 500 = 986 572+10928 (мл);

-Технологический выход η=98,90 % , технологическая трата Σ = 1,1 %,

 расходный коэффициент К = 1,011 справедлив для воды для инъекций, т.к. её траты происходили на тех же стадиях, что и для кальция глюконата.

- Уравнение материального баланса для ампул:

    m_н = m_к + m_п ;   100000 = 99000 + 1000;

- Технологический выход для  ампул:

η =m_к/m_н*100 %;   99000 / 100000 * 100 % = 99,00 %;

- Технологическая трата для ампул:

 Σ =m_п / m_н * 100 %;   =1000 / 100000 * 100 % = 1,00 %;

- Расходный коэффициент  для ампул :

К = m_н / m_к ;    К = 100000 / 99000 = 1,01;

 

Расходная пропись:

Кальция глюконата 105000*1,011=106 155 г

Воды для инъекций: 997500*1,011=1008473 мл;

Ампул: 1?01*100000=101000 шт;

 

 

 

 

8.Переработка и обезвреживание некондиционной продукции

В ходе производства вредных  отходов не образуется

9.Контроль производства и управление технологическим процессом

 Обязанность по контролю и управлению технологическим процессом возлагается на главного инженера соответствующим приказом руководства.

10.Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария

Правила по технике безопасности, пожарной безопасности, а так же производственной санитарии утверждаются соответствующими СНиП, правилами по технике безопасности.

11. Охрана окружающей среды

В процессе производства не образуется продуктов, загрязняющих окружающую среду.

12.Перечень производственных инструкций

Со всеми  работниками, участвующими в производственном процессе, а так же участвующими во вспомогательных работах должен быть проведен обязательно первичный  инструктаж по всем нормам и правилам и, при необходимости, повторный. Без  соответствующего инструктажа работник не имеет право занимать свое рабочее  место

13. Технико-экономические нормативы

Вся техника, участвующая в процессе производства, должна иметь паспорт  соответствия завода-производителя  по технико-экологическим  нормативам.