Разработка лабораторного регламента производства раствора кальция глюконата 10 % для инъекций (на 1000 л в ампулах по 10 мл)

2. Мойка ампул (ВР 1.2.)

Наружная мойка  ампул

Кассеты с ампулами помещают в ванну на подставку и душируют деминерализованной водой с температурой 60°С. Во время мойки кассета с ампулами совершает вращательное движение под давлением струй воды, что способствует одинаковой очистке всей наружной поверхности.

Внутренняя  мойка ампул

Осуществляется пароконденсационным  способом, автоматически. Кассета с  ампулами, капиллярами вниз, помещается в рабочую емкость, крышка закрывается и в аппарате проводится продувка паром через холодильник и рабочую емкость в течение б секунд. Происходит вытеснение воздуха из аппарата и прогрев его стенок. В распылитель подается холодная вода с температурой 8-10°С под давлением 147038,75 Па. В результате контакта пара с капельками холодной воды из распылителя в холодильнике и рабочей емкости создается вакуум. Для удаления воздуха из ампул разряжение повторяется. Рабочая емкость заполняется деминерализованной водой с температурой 80-90°С через трубопровод до заданного уровня, который обеспечивает полное погружение капилляров ампул в воду. В аппарат через холодильник подается пар в течение 4 секунд, а за тем в распылитель - холодная вода. Разрежение, создающееся при этом, гасится паром под давлением. Под действием гидравлического удара, связанного с резким перепадом давления, вода в виде турбулентного потока устремляется внутрь ампулы. При возникающем разряжении вода бурно закипает. Для удаления воды из ампул создается вакуум конденсацией пара. В одной и той же порции моющей воды может совершиться до 9 гидроударов. Из рабочей емкости вода с загрязнениями удаляется через клапан подачей пара под давлением. После этого вытесняется вода из ампул путем создания вакуума. В рабочую емкость наливается новая порция воды (80-90°С); циклы повторяются до полной очистки ампул. В последнем цикле проводится ополаскивание водой очищенной с четырьмя гидроударами. Затем в аппарате создается вакуум без подачи воды в рабочую емкость. Из ампул окончательно удаляется вода, происходит их сушка.

6.1.3    Получение и подготовка растворителя (ВР 1.3)

Получение воды деминерализованной

Деминерализация воды проводится с помощью ионного обмена, основанного  на использовании ионитов. Катионит в Н-форме обменивает все катионы, содержащиеся в воде, анионит в ОН-форме - все анионы.

В качестве катионита используется сильнокислотный сульфокатионит КУ-2, ани-онита - сильноосновный АВ-171.

Ионообменная установка  состоит из 3 пар катионитных и  анионитных колонок. Водопроводная вода поступает в катионитную колонку, проходит через слой катионита, затем анионита, подается на фильтр е размером пор не более 5-10 мкм (для удаления частиц разрушения ионообменных смол), нагревается в теплообменнике до температуры 80-90°С.

Регенерация ионитов

Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной  воды. Катиониты регенерируют в несколько  приемов: 1, 0,7 и 4% растворами кислоты  серной. Перед сливом в канализацию кислоту из колонки нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливаются в 3 приема: 2,6, 1,6 и 0,8% раствором натрия гидроксида.

После обработки растворами реагентов, колонки промывают водой  до заданного значения рН.

Получение воды для инъекций

Вода для инъекционных препаратов получается методом перегонки  деминерализованной воды в трехкорпусном аквадистилляторе „Финн-аква". Исходная вода деминерализованная подается через регулятор давления в конденсор-холодильник, проходит теплообменники камер предварительного нагрева - III, II, I корпусов, нагревается и поступает в зону испарения, в которой размещены системы трубок, обогреваемых изнутри греющим паром. Нагретая вода с помощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним вниз и нагревается до кипения.

В испарителе создается  интенсивный поток пара, специальными направляющими ему задается спиралеобразное вращательное движение снизу вверх с большой скоростью - 20-60 м/с. Центробежная сила, возникающая при этом, прижимает капли к стенкам, и они стекают в нижнюю часть корпуса. Очищенный вторичный пар направляется в камеру предварительного нагрева и трубки нагревателя II корпуса. I корпус обогревается техническим паром, который поступает в камеру предварительного нагрева, затем в трубки испарителя к выводится через парозапорное устройство в линию технического конденсата. Избыток питающей воды через трубку из нижней части I и II корпусов подается в испарители, где вода также в виде пленки стекает по наружной поверхности (обогреваемых внутри трубок) по трубе в конденсатор-холодильник в качестве целевого дистиллята. В III корпус питающая вода поступает из нижней части корпуса II. Конденсат внутри трубок III корпуса также передается по трубе в конденсатор-холодильник. Обогрев зоны предварительного нагрева и трубчатых испарителей II и III корпусов осуществляется собственно вторичным паром I и II корпусов. Вторичный очищенный пар из II корпуса по трубе поступает непосредственно в холодильник и конденсируется. Объединенный конденсат из холодильника проходит специальный теплообменник, где поддерживает температура от 80° до 95°С. На выходе из него в дистилляте замедляется удельная электропроводность. Если вода оказывается недостаточного качества по этому показателю, она отбрасывается в канализацию.

Полученная вода поступает  в систему для сбора и хранения. Система состоит из двух емкостей с паровой рубашкой и стерилизующим воздушным фильтром к насосу, который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1-3 м/с.

Температура циркулирующей  воды поддерживается теплообменникам. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2-3°. Максимальный срок хранения воды для инъекций - 24 часа (в асептических условиях).

6.1.4    Подготовка помещений (ВР 1.4)

      В соответствии с требованиями к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях все производственные помещения делятся на 4 класса в зависимости от чистоты воздуха.

Таблица 2. Классы производственных помещений в зависимости от чистоты воздуха.

Класс  чистоты	Содержание частиц				подпор воздуха мм Hg
	мех. частиц в 1 л воздуха			микробных клеток в1 м3 воздуха
	0,5	4	5
	мкм	мкм	мкм
1	10	—	—	—	—
2	350	15	10	50	3-4
3	3500	50	25	100	1,5-2
4	—	—	—	___	не нормируется

Помещения 1-го класса чистоты  предназначаются для выгрузки и  наполнения стерильных ампул. В помещениях 2-го класса проводится приготовление растворов, фильтрование, мойка ампул, сушка и стерилизация. Помещение 3-го класса - для мойки и стерилизации вспомогательных материалов. В помещениях 4-го класса осуществляется мойка дрота, выделка ампул и др.

Между помещениями различных  классов чистоты создается подпор воздуха и устанавливаются шлюзовые соединения. При входе в помещение 1-го класса персонал должен проходить через тамбур, где устанавливается воздушный душ.

В „чистых"помещениях необходимо поддерживать определенную температуру и влажность в  соответствии с ГОСТ 12.1.005-76. использовать бактерицидные лампы. Помещение должны быть герметизированы. Воздух подается через фильтр предварительной очистки и затем - через стерилизующий фильтр с материалом марки ФПП-1.

Требования к одежде персонала:

• воздухопроницаемость;
• пыленепроницаемость;
• отсутствие статического электричества;
• возможность стерилизации.

 Обработка помещений приводится: 6% раствор пероксида водорода с моющими средствами „Прогресс".

6.1.5    Подготовка фильтров (ВР 1.5)

        Подготовка фильтра ХНИХФИ

Фильтр ХНИХФИ состоит  из корпуса и перфорированной трубки, на которую плотно и ровно наматывает фильтрующий материал. Фильтруемая жидкость поступает в патрубок, через слой фильтрующего материала и отверстие в перфорированной трубке проходит внутрь и удаляется через другой патрубок. Корпус фильтра изготовлен из нержавеющей стали.

 На внутренний цилиндр укрепляется два слоя ткани ФПП-15 и слой марли толщиной 1,5 см. Цилиндр закрепляют в корпусе фильтра. Фильтр устанавливают в вертикальном положении и присоединяют к нему трубопроводы, подающие жидкость и отводящие фильтрат. Высота столба жидкости должна быть около 1 м.

Регенерация фильтра ХНИХФИ

Регенерация фильтра осуществляется подачей воды очищенной в выпускной  патрубок в течение 1,5 часов.

Мембранный  фильтр

Используется мембранный фильтр „Владипор" МФА-А на основе ацетил целлюлозы. Размер пор - 1 мкм. Целостность мембраны контролируется „тестом появления пузырьков" - определением давления в момент появления пузырьков в выходящем потоке жидкости. Значение давления появления пузырьков должно совпадать о указанным в технической документации для данного фильтра.

6.2 Приготовление раствора (ТП 1)

6.2.1    Растворение лекарственного вещества (ТП 1.1)

Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты  с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп.

Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах  из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его.

Перед работой реактор тщательно  моют и ополаскивают водой очищенной.

Применяют реактор с  пропеллерной мешалкой, имеющий вегитообразно  изогнутые лопасти - угол наклона по длине от 45° у ступицы вала и до 20° на конце лопасти. Скорость вращения для жидкости - 3-30 об/сек. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата.

106 155 г кальция глюконата помещают в реактор и заливают водой для инъекций (1008473 мл), кипятят 3 часа с обратным холодильником.

6.2.2 Фильтрование раствора (ТП 1.2)

Фильтрацию осуществляют с помощью установки, автоматически  обеспечивающей постоянное давление на фильтр. Подлежащая фильтрации жидкость из емкости при помощи вакуума подается в напорный бак, откуда самотеком через промежуточную емкость и емкость постоянного уровня поступает на фильтр. Фильтрат собирается в сборнике, откуда поступает на мембранный фильтр. Скорость фильтрации регулируется с помощью клапана.

При значительном сопротивлении  фильтров к сборнику подключают вакуум, постоянство которого автоматически регулируется. Давление фильтрации около 1 м водного столба, объемная скорость фильтрации при этом - 2-3 м³/м². Фильтрование раствора кальция глюконата осуществляют в горячем состоянии, т. к. при охлаждении образуется осадок

6.3 Ампулирование раствора (ТП 2)

6.3.1    Наполнение ампул (ТП 2.1)

     Наполнение ампул проводится в помещениях первого класса чистоты с соблюдением всех правил асептики.

Осуществляется наполнение в автоматах для наполнения и  запайки ампул типа 541 шприцевым способом с помощью мембранного дозатора.

Инъекционная жидкость под давлением чистого профильтрованного  воздуха из резервуара подается в емкость с раствором для наполнения ампул. Полые иглы опускаются внутрь ампул, расположенных на конвейере. Вначале в иглу подается инертный газ, из ампулы вытесняется воздух, затем наливается раствор, вновь струя инертного газа. Ампулы тотчас подаются не запайку.

Для проверки точности объема наполнения берется требуемое ГФ количество ампул от партии; объем раствора, выбранного из ампулы калибровочным шприцем при температуре 20±2°С, после вытеснения воздуха и заполнения иглы не должен быть меньше номинального.

6.3.2     Запайка ампул (ТП 2.2)

Запайка ампул осуществляется в автомате для наполнения и запайки  ампул типа 541. На участке запайки с пневматической оттяжкой капилляра ампула прижимается к роликам, вращается, горелка разогревают участок капилляра в месте запайки, а струи сжатого воздуха оттягивают отпаявшуюся часть. Запаянная ампула по транспортеру толкателем подается в приемный питатель.

Контроль качества запайки проходят все ампулы. Проверка герметичности ампул осуществляется 3 методами:

1) заполненную кассету ставят  в вакуум-аппарат капиллярами  книзу, а затем донышками книзу  и поочередно создают вакуум. Раствор из ампул, имеющих незапаянные  капилляры, а также трещины  в донышке и пульке отсасывается. Его собирают, фильтруют и вновь  используют для заполнения ампул.