Тромбоцитопеническая пурпура у детей

Диета. Больным с ТПП назначают полноценное, соответствующее возрастным потребностям в пищевых ингредиентах питание. Целесообразно назначать 5 стол. Учитывая катаболический эффект глюкокортикоидов (ГК) и влияние их на минеральный обмен, больным получающим ГК, диету обогащают белком и солями калия. Детям с повышенной кровоточивостью и постгеморрагической анемией назначают обильное питье. Пища должна быть охлажденной, небольшими порциями, протертая.

При неонатальной ТПП (алло- и трансиммунной) новорожденных следует кормить 2-3 недели донорским молоком, затем прикладывать к груди под контролем количества тромбоцитов в крови ребенка.  

 После установления  диагноза первичной иммунной  ТПП в первую очередь нужно  решить вопрос: лечить или не  лечить больного? У всех больных  целью терапии и / или наблюдения  является профилактика серьезных  (тяжелых) кровотечений (внутричерепного  кровоизлияния или кровотечения из слизистых с развитием тяжелой постгеморрагической анемии), угрожающих жизни больного в течение периода тромбоцитопении. Если любое из этих осложнений присутствует, то терапия показана немедленно, вне зависимости от количества тромбоцитов. При отсутствии таких  осложнений врач-гематолог должен решать этот вопрос, полагаясь на здравый смысл. Так как у детей чаще встречается острая ТПП и возможно спонтанное выздоровление, при отсутствии кровотечений целесообразно просто наблюдать за больным. Если кожный геморрагический синдром не нарастает, то терапия ГК не показана. Как правило, в такой ситуации геморрагии на коже исчезают в течение 7-10 дней, количество тромбоцитов нормализуется в различные сроки, индивидуально у каждого больного. Длительность тромбоцитопении определяется временем циркуляции в крови антитромбоцитарных антител — от 4-6 недель до 3-6 месяцев (2). Тромбоцитопения при отсутствии геморрагического синдрома лечения не требует. Отсутствие патогенетической терапии подразумевает неспецифическое  симптоматическое лечение. При нарастании кожного геморрагического синдрома в процессе наблюдения за больным и / или присоединении кровотечения показана иммуносупрессивная терапия ГК.

Кортикостероиды являлись и до настоящего времени являются базовой терапией пациентов с ТПП. Они обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим и антиаллергическим действием, имеют иммуносупрессивную активность, способны  модифицировать иммунный ответ на различные стимулы. Увеличение числа тромбоцитов при назначении кортикостероидов происходит за счет комплексных механизмов. Кортикостероиды блокируют выработку антител, при этом у пациентов с хронической ТПП подавляется спонтанная продукция IgG  клетками костного мозга. Необходимо отметить, что снижение выработки аутоантител положительно влияет на продукцию тромбоцитов клетками костного мозга, так как уменьшается внутрикостномозговая деструкция сенсибилизированных антителами тромбоцитов перед их выходом в циркуляцию. Кортикостероиды также нарушают связывание аутоантител с аутоантигеном. Таким образом кортикостероидная терапия воздействует на все основные звенья патогенеза ТПП. Исследование антитромбоцитарных антител на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови больных ТПП имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение. В ходе успешно проводимой терапии параллельно со снижением ТА-Ig увеличивается и количество тромбоцитов в анализах периферической крови пациентов (10).

Сотрудниками  нашей кафедры на протяжении ряда лет проводились исследования системы  гемостаза при ТПП в различные  сроки от начала заболевания (в том  числе и отдаленные), а так же влияние ГК терапии на состояние  гемостаза. Кроме того, нами была изучена глюкокортикоидная функция коры надпочечников по содержанию суммарных 11-оксикортикоидостероидов, свободных, не связанных с белком стероидов, а также белковосвязанных 11-оксикортикоидостероидов, что позволило разработать методику  ГК терапии ТПП у детей. Проведен анализ динамики  уровня стероидов в крови под влиянием проводимого лечения ГК и спленэктомии; установлены и причины неэффективных спленэктомий при ТПП и определены показания к оперативному лечению (7,6,4).

При изучении влияния  терапии ГК  на функциональную способность тромбоцитов и свертывающую активность крови показано, что ГК не оказывают существенного влияния на функцию тромбоцитов, повышая их количество. Это связано с тем, что преднизолон уменьшает выработку антитромбоцитарных антител, но не освобождает рецепторы тромбоцитов от антител и не восстанавливает их функции. Влияние ГК на свертывающую активность  крови проявлялось в повышении тромбиновой активности  при параллельном ингибирующем их влиянии на быстродействующие антитромбины. При повышении количества  тромбоцитов нарастание свертывающей активности проходило более равномерно. Если на фоне ГК терапии количество тромбоцитов не повышалось, “взрывной” характер нарастания свертывающей активности крови сохранялся, что, несомненно, представляет серьезную опасность развития внутрисосудистого свертывания крови в случае попадания в кровь тромбопластино- и тромбиноподобных веществ во время спленэктомии или после гемотрансфузий (7). Таким образом, кортикостероидная терапия воздействует не только на все основные звенья патогенеза ТПП, но и оказывает существенное влияние на систему гемостаза.

В результате изучения глюкокортикоидной функции коры надпочечников было установлено, что  при острой и хронической формах ТП в период выраженных геморрагических  проявлений происходит повышение суммарных, свободных и белковосвязанных 11-оксикортикостероидов вследствие физиологической реакции организма на стресс — кровопотерю. Длительная гормональная терапия оказывает меньший терапевтический эффект, что связано с низкой “пороговой” дозой преднизолона, необходимого для блокирования иммунных реакций. Кроме того, при длительной и непрерывной ГК терапии при острой и хронической формах ТПП к 4 неделе лечения развивается относительная глюкокортикоидная недостаточность, а при продолжении терапии ГК, — полное угнетение функции коры надпочечников. В процессе длительной непрерывной гормональной терапии были отмечены такие побочные явления ГК, как избыточная прибавка массы тела, синдром Иценго-Кушинга, стероидный диабет, артериальная гипертензия, ульцерогенное влияние на слизистые желудочно-кишечного тракта, остеопороз (6,7).

В связи с  полученными  данными нами патогенетически обоснована целесообразность применения коротких курсов ГК и успешно применяется  методика  ГК терапии ТПП у детей, а также разработаны показания к спленэктомии. Для лечения больных ТПП, в том числе и новорожденных, целесообразно использовать ГК короткими курсами — 7 дней с первоначальной дозой 2 мг/кг в сутки при остром- и 2-3 мг/кг в сутки при хроническом течении ТПП с одномоментной отменой всей суточной дозы ГК. При отсутствии стойкого клинико-гематологического эффекта после 1 курса лечения, повторные курсы необходимо проводить с интервалом в 5-7 дней. Применение этого метода лечения оказывает существенный клинический эффект, поскольку удается предупредить резистентность к ГК терапии, развитие гипофункции коры надпочечников, избежать синдрома отмены и других побочных эффектов кортикостероидов, а также реже прибегать к спленэктомии у таких больных.

При наличии  серьезных кровотечений, угрожающих жизни больного, в качестве начальной терапии показаны:

·  ГК в высоких дозах  парентерально (пульс-терапия): метилпреднизолон 30  мг/кг в сутки в течение  3-7 дней до купирования геморрагического синдрома и повышения количества тромбоцитов до безопасного уровня — более 20 000/мкл;

·  экстренная спленэктомия (по витальным показаниям, прежде всего при угрозе внутричерепного кровоизлияния) — (2);

Трансфузии тромбомассы не показаны из-за сенсибилизации и резкого повышения образования антитромбоцитарных антител.

В период ТП с  проявлением тяжелого геморрагического синдрома параллельно с ГК проводится и симптоматическая терапия:

·  ангиопротекторы — дицинон 20 мг/кг в сутки per os, в/в;

·  адроксон (адреноксил гидрохлорид) 0,025% раствор 0,5-2 мл в/в;

·  ингибиторы фибринолиза при отсутствии гематурии — эпсилон — аминокапроновая кислота — 50-100 мг / кг  каждые 4-6 часов (не более 1-1,5 г в сутки) или трансаминовая кислота 25 мг/кг в сутки  каждые 8 часов  (не более 2 г в сутки) в течение 7-10 дней. Способы введения: через рот и в/в капельно.

·  аскорбиновая кислота, рутин.

·  местные способы остановки кровотечений в сочетании с ангиопротекторами и ингибиторами фибринолиза.

Симптоматическая  терапия (без ГК) показана при наличии  лишь кожных геморрагий и неглубокой ТП.

Новорожденным при нетяжелой кровоточивости (наличии  лишь кожных геморрагий) также показано симптоматическое лечение: эпсилон-аминокапроновая кислота (по 0,05 г/кг 4 раза в день внутрь, но надо быть убежденным в отсутствии ДВС-синдрома), или кальция пантотенат по 0,01 г внутрь 3 раза в  день, или этамзилат натрия (дицинон) по 0,05 г/кг внутрь 3 раза в день.

Спленэктомия. Вопрос о спленэктомии решается индивидуально для каждого больного. При некупирующемся кровотечении, угрозе развития опасных для жизни кровотечений (внутричерепные кровоизлияния), наличии глубокой тромбоцитопении — количество тромбоцитов менее 30 000 / мкл, спленэктомия показана по витальным показаниям. Показанием к плановой спленэктомии при хронической ТПП является  отсутствие стойкой клинико-гематологической ремиссии после повторных курсов ГК терапии. Спленэктомия, проведенная после  терапии ГК, дает различный результат в  зависимости  от  метода  применения  ГК  терапии  до  операции (начальная доза, длительность применения). Как показали наши исследования, прогностически благоприятными признаками эффективной спленэктомии являются: начальная доза ГК не менее 2 мг/кг, короткие курсы ГК терапии,  кратковременная  нормализация  количества тромбоцитов, наступившая от оптимальной начальной дозы ГК, проведение спленэктомии в период клинической ремиссии, отсутствие наследственно-обусловленной качественной неполноценности тромбоцитов (7,6,4).

При правильном соблюдении показаний к плановой спленэктомии полная клинико-гематологическая ремиссия достигается у 98% больных, и лишь  2 % больных не достигают ремиссии (7). Если не выполняется хотя бы одно из этих показаний, то  эффективность спленэктомии резко снижается: полная клинико-гематологическая ремиссия достигается у 72-80% больных, а иногда лишь у 50% пациентов, парциальный эффект у 25% и 25% детей не достигают клинико-гематологической ремиссии (12). Нам удалось расшифровать причину неэффективной спленэктомии у больных ТПП. Оказалось,  что у больных с наследственными макро- и микроцитарными тромбоцитопатиями (синдром Бернара-Сулье, “серых” тромбоцитов, тромбастения Гланцмана, синдром Мерфи, аномалия Мея-Хегглина) после спленэктомии сохраняется дисфункция кровяных пластинок, которая является  причиной рецидивирующего геморрагического синдрома (3,4). В связи с этим проведение спленэктомии больным с наследственными тромбоцитопеническими тромбоцитопатиями противопоказано. Спленэктомия также не должна проводится при синдроме Вискотта-Олдрича из-за опасности развития постспленэктомической инфекции (13). 

Всем больным  ТПП перед операцией необходимо обязательное ультразвуковое исследование органов брюшной полости для  выявления дополнительных селезенок, которые встречаются у 15% больных  и спустя несколько лет после  операции могут стать причиной ТП. Кроме того во время операции должна  быть проведена тщательная ревизия сосудистого пучка селезенки и удалены все добавочные селезенки, в противном случае тромбоцитопения будет сохраняться.

При решении  вопроса о спленэктомии необходимо учесть еще один очень важный момент. Проведение спленэкомии у детей до 5 лет нежелательно, поскольку процесс созревание иммунной системы завершается только к этому возрасту. Спленэктомия детям до 5 лет возможна, но только по жизненным Удаление селезенки отрицательно влияет на иммунологическую реактивность организма ребенка.

Селезенка является единственным источником тафтсина, одной из фракций гамма-глобулинов, который влияет на фагоцитарную активность нейтрофилов и регулирует деятельность Т- и В-лимфоцитов. Дефицит тафтсина приводит к снижению фагоцитарной активности нейтрофилов и депрессии макрофагов. Если спленэктомия проводится до 5 лет, то повышается восприимчивость к паразитарным, грибковым и вирусным инфекциям. В 0,6-0,9% наблюдений возникает общая постспленэктомическая инфекция (ОПСИ-синдром), резистентная к терапии (13). Наряду с этим удаление селезенки приводит к развитию синдрома гипоспленизма, проявляющегося в понижении жизненного тонуса, явлениях психической лабильности и снижении трудоспособности.

Эффект оперативного лечения является комплексным. Во-первых, селезенка является основным местом продукции аутоантител к тромбоцитам. Во-вторых, это орган, где происходит деструкция тромбоцитов. Хорошим прогностическим фактором считается повышение количества тромбоцитов во время операции и в первые дни после операции. Как показали наши исследования повышение количества тромбоцитов до 400 000 — 600 000 / мкл и более не создает угрозу тромбозов, поскольку 2/3 тромбоцитов оказываются функционально неполноценными и секвестврируются в ближайшие 2-3 недели после операции (7). 

При неэффективности  ГК терапии и возникновении необходимости  в проведении спленэктомии, больного необходимо подготовить к операции для предотвращения возможного кровотечения и надпочечниковой недостаточности. Подготовка к спленэктомии включает в себя назначение ГК, причем за 4-5 дней до операции дозу преднизолона повышают, а за 1-2 дня до операции независимо от того, удалось или не удалось нормализовать уровень тромбоцитов, дозу преднизолона удваивают. Учитывая более быстрое выведение из организма преднизолона, применяемого для парентерального введения, при внутривенном введении следует  вводить дозу преднизолона в 3 раза большую, чем рассчитанную для перорального  приема. Таким образом, в день операции следует вводить внутривенно преднизолон в дозе, превышающей исходную в 6 раз. Это обеспечивает улучшение гемостаза во время и после оперативного вмешательства. С 3 дня после спленэктомии дозу преднизолона быстро снижают и к 5-6-му дню послеоперационного периода доводят до исходной, а затем в зависимости от эффекта операции начинают медленное снижение дозы и постепенную отмену ГК.