Тромбоцитопеническая пурпура у детей

Изоиммунная неонатальная ТП может развиться в результате продукции изоантител к неизменным антигенам плода gpIIb/IIIa, gpIb/IX/V и  gpIV у женщин с тромбастенией Гланцмана, синдромом Бернара-Сулье и дефицитом gpIV (13). Однако эти случаи встречаются достаточно редко.

Рефрактерность к переливанию тромбоцитов может иметь исход в аутоиммунную патологию, так как в результате частых иммунизаций при повторных переливаниях начинают вырабатываться антитела, реагирующие не только с тромбоцитами донора, но и с тромбоцитами самого больного. Рефрактерность к переливанию тромбоцитов может также иметь место у больных с  тромбастенией Гланцмана, синдромом Бернара — Сулье и дефицитом gpIV в связи с выработкой у них изоантител к  gpIIb/IIIa, gpIb/IX/V и  gpIV при переливании тромбоцитов здоровых доноров.

Гетероиммунные (острые) формы ТПП возникают у большинства детей (80-90 %) раннего возраста через 2-3 недели от начала вирусной инфекции — кори, краснухи, ветряной оспы, реже гриппа и аденовирусной инфекции, либо в эти же сроки после вакцинации, т.е. начало пурпуры совпадает с временем, когда титр антивирусных антител наиболее высокий. Чаще (62% случаев) определяются IgM-аутоантитела, ассоциированные с поверхностью клеток. Кроме того, гетероиммунные ТП могут быть вызваны и лекарственными препаратами. В патогенезе гетероиммунных (острых) гаптеновых форм ТПП решающую роль играют гетерофильные антитела, образующие с  экзогенным аллергеном или гаптеном  (например, вирусом или лекарством)  иммунный комплекс. Эти комплексы не имеют непосредственной направленности к мембране тромбоцитов, они адсорбируются на ней пассивно через иммуноглобулиновый фрагмент Fc (тромбоциты имеют рецептор Fc). В данном случае тромбоциты являются  “невинными наблюдателями”, поврежденными иммунологической реакцией, прямо к ним не относящейся. В то же время на тромбоците может оседать (или тромбоцит его может фагоцитировать) иммунный комплекс — аллерген + какой-либо антиген организма (например, альбумин или гамма-глобулин) + комплемент, что приводит к лизису тромбоцитов. При аллергических реакциях немедленного анафилактического типа лизис тромбоцитов может произойти и без образования  с аллергеном гетероиммунных антител (из базофилов, связанных через Fc- фрагмент IgE, могут высвобождаться факторы, разрушающие тромбоциты).

В настоящее  время известно более 50 лекарственных  веществ, которые могут быть причиной гетероиммунной, гаптеновой ТП. Среди них хинин, хинидин, гепарин, сульфаниламиды, дипиридамол, фуросемид, салицилаты, дигоксин, бетта-блокаторы, парацетамол, тиазиды, котримоксазол, ампициллин, цефалоспорины, ванкомицин, левамизол, противосудорожные препараты и многие другие. Хорошо изучены механизмы продукции антител при использовании хинин/хинидина и гепарина. Известно, что хинин/хинидин связывается с комплексом gpIb/IX, реже с pIIb/IIIa, а гепарин — с тромбоцитарным фактором 4 (PF4). В результате этих взаимодействий происходят конформационные изменения белков мембраны тромбоцитов с формированием новых эпитопов (nev epitope), отсутствующих первоначально, и выработкой к ним лекарственно-индуцированных аутоантител, которые вызывают лизис или агглютинацию кровяных пластинок и развитие ТП. Клинические проявления заболевания начинаются остро в первые 2-3 суток или постепенно, начиная с 6 дня после приема препарата. Отмечается геморрагический синдром, снижение числа тромбоцитов до единичных. может быть резко уменьшено количество мегакариоцитов в случае выработки к ним антител. За последние годы отмечается увеличение острых крайне тяжелых форм аллергических тромбоцитопений, связанных с употреблением напитков, содержащих хинин (“тониковая” пурпура). Лекарственные тромбоцитопении носят временный характер и обычно исчезают после прекращения приема препарата. Прогноз в большинстве случаев благоприятный, однако в период значительного снижения количества тромбоцитов описаны случаи кровоизлияний в мозг (11).

Гаптеновый механизм ТПП может отмечаться не только у детей раннего возраста, но и у новорожденных, как следствие приема матерью лекарственных препаратов. Материнские аутоантитела образуются против комплекса “лекарство-тромбоцит”, затем проникают в кровеносную систему плода и реагируют там с фетальными тромбоцитами. При этом необходимо, чтобы данный препарат также поступил в организм плода. Кроме того лекарственные средства могут оказывать прямое токсическое действие на тромбоциты и мегакариоциты плода. ТП может продолжаться от 2-12 недель. Лечебная тактика аналогичная транс- и аллоиммунным ТПП.

В основе аутоиммунной ТПП лежит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену тромбоцитов. Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие иммунного  ответа организма на определенную группу антигенов. Толерантность к собственным  антигенам формируется в эмбриональном  периоде, что приводит к способности  организма отличать “свое” от “чужого”, то есть при  ТПП иммунный ответ генетически детерминирован. Если индивидуум гомозиготен по генам, определяющим слабый иммунный ответ на определенные антигены микроорганизмов, то возбудитель может длительно персистировать в организме, приводя к деструкции тканей, высвобождению “скрытых” в обычных условиях тканевых антигенов, на которые и синтезируются аутоантитела. Аутоантитела вырабатываются  обычно против неизменных антигенов тромбоцитов gpIIb/IIIa и gpIb/IX. При этом в 60-93% случаев их находят на поверхности тромбоцитов и в 7-33% — в сыворотке крови больных (2). Аутоиммунизация по отношению к собственным кровяным пластинкам может возникнуть под воздействием ряда причин: перенесенные инфекции (вирусные, реже бактериальные), профилактическая иммунизация, психические и физические травмы, переохлаждение и шоковые состояния, радиация, прием медикаментов, т.е. всех факторов, которые вызывают дисбаланс в иммунной системе.

В патогенезе иммунопатологического  процесса при ТПП  важное значение в деструкции нагруженных антителами тромбоцитов имеет состояние системы фагоцитирующих макрофагов. У больных ТПП усилены пролиферация, дифференцировка и созревание моноцитов, а также такие их эффекторные функции, как антителзависимая клеточная цитотоксичность и экспрессия низкоаффинных IgG-рецепторов.Усилению этих функций макрофагов способствует повышенный уровень макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) в сыворотке крови. Повышение уровня M-CSF у больных ТПП коррелирует со степенью тяжести ТП, приводя к усилению мононуклеарного фагоцитоза и развитию рефрактерности к терапии кортикостероидами за счет модуляции Fc-рецепторов моноцитов. Участие селезенки при ТПП не сводится лишь к синтезу антитромбоцитарных антител, селезенка, наряду с печенью и костным мозгом является местом деструкции тромбоцитов, нагруженных аутоантителами. Разрушение тромбоцитов  в этих органах  осуществляется системой фагоцитирующих макрофагов как в присутствии комплемента, так и без него.

Существует два  механизма деструкции тромбоцитов  с участием системы комплемента. В первом случае в присутствии  опсонизированных антителами тромбоцитов происходит активация макрофагов, прикрепление к их мембране тромбоцитов через C3b фракцию комплемента и фагоцитоз тромбоцитов. При втором варианте — C3c компонент комплемента непосредственно взаимодействует с мембраной тромбоцитов, вызывая их лизис без участия макрофагов. Большинство аутоантител не фиксируются комплементом, но если это происходит, болезнь протекает тяжелее за счет внутрисосудистой, комплемент-опосредованной деструкции тромбоцитов. Фрагменты разрушенных  тромбоцитов,  взаимодействуя со свободными  аутоантителами, образуют циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), которые, в свою очередь, сорбируясь на мембране тромбоцитов, способствуют их утилизации системой фагоцитирующих мононуклеаров селезенки, печени и костного мозга. 

Наряду с дисфункцией  макрофагов, развитию аутоиммунного  процесса способствует дисбаланс  Т- клеточного звена иммунитета. Так, при экспрессии на поверхности клеток антигенов, отличных от аутодетерминант, или каких-либо нарушениях процесса узнавания запускается каскад реакций, ведущих к уничтожению клеток, несущих “чужие детерминанты”. Эти реакции контролируются Т-лимфоцитами — супрессорами. При дефиците или нарушении функции  Т-супрессоров В-клетки могут реагировать на различные антигены, похожие на собственные, или на собственные антигены, и начинается аутоиммунный процесс. Супрессорная функция Т-лимфоцитов может нарушаться в результате генетического дефекта функции Т-супрессоров, наличия антилимфоцитарных антител, селективно подавляющих функцию Т-супрессоров, высокой концентрации циклического аденозинмонофосфата, образующегося при приеме ряда лекарственных препаратов. Вариабельность сочетания  нарушений функции фагоцитирующих макрофагов и Т-лимфоцитов и определяет особенности течения заболевания: от острой пурпуры с кратковременной тромбоцитопенией и спонтанным выздоровлением до длительно текущего, трудно поддающегося терапии, самоподдерживающегося, хронического процесса (9).

Особая роль в возникновении аутоиммунного процесса отводится вирусам, инфицирование которыми чаще всего предшествует развитию острой ТПП у детей. Вирусы также могут быть причиной индукции аутоиммунного ответа вследствие: молекулярной мимикрии между вирусами и тромбоцитами; продукции антиидиотипических антител к антивирусным антителам; усиления экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA I и II класса), сходных с определенными участками вирусных геномов; нарушения иммунного ответа хозяина; изменения эндогенных антигенов. Аутоиммунную тромбоцитопению могут вызвать следующие вирусы: вирус кори, эпидемического паротита, краснухи, гепатита С, HbsAg; семейство ретровирусов: HTLV-1, HIV; семейство герпес-вирусов: вирус цитомегалии (CMV), вирус Эбштейн-Барр (EBV), Varicella-zoster; парвовирус В19. Некоторые из них способны непосредственно инфицировать клетки костного мозга, разрушая их путем прямого клеточного уничтожения (2,10).

При ТПП в  костном мозге происходит гиперплазия  мегакариоцитарного ростка с появлением молодых генераций мегакариоцитов и повышение содержания коммитированных предшественников мегакариоцитов. Однако при некоторых наиболее тяжело протекающих формах заболевания, несмотря на повышенную продукцию мегакариоцитов, происходит нарушение процесса формирования и высвобождения тромбоцитов в костном мозге. Это, наряду с разрушением зрелых тромбоцитов антителами в присутствии комплемента, определяет тяжесть течения заболевания. Нарушение нормального созревания и высвобождения тромбоцитов в костном мозге при ТПП объясняется тем, что антитромбоцитарные антитела могут реагировать с антигенами мембраны мегакариоцитов и разрушать последние, так как на мембране мегакариоцитов располагаются антигенные детерминанты, общие с антигенами зрелых тромбоцитов.

По мнению некоторых  авторов предрасполагать к развитию иммунопатологического процесса, с развитием в конечном итоге ТПП, может качественная неполноценность тромбоцитов, наследуемая по аутосомно-доминантному типу (5, 8).

Опосредованный  аутоиммунный механизм лежит в основе трансиммунной неонатальной ТПП. Причиной трансиммунной неонатальной ТПП является попадание к плоду материнских  антитромбоцитарных антител или сенсибилизированных к аутотромбоцитам лимфоцитов. Антитела относятся к классу IgG и легко проходят через плаценту. Этот механизм ТП развивается при наличии у матери хронической ТПП, СКВ или синдрома Эванса. Если мать болела ТПП (даже в детстве и после спленэктомии или консервативной терапии количество тромбоцитов у нее нормальное), то вероятность  развития ТП у ребенка составляет 30-75%. Трансиммунная ТПП может развиваться у детей внешне здоровых женщин. G.Tchtnia и соавт.(1993) описали 17 новорожденных с транзиторной аутоиммунной ТП (аутоантитела к gpIb/IX), рожденных от 11 матерей в возрасте 19-42 лет, которые никогда не имели соответствующего анамнеза, с нормальным числом тромбоцитов до и во время беременности. У 10 из 11 женщин через 4-6 недель после родов были выявлены аутоантитела к gpIb/IX, хотя число тромбоцитов оставалось более 150 000 / мкл. Данную ситуацию можно объяснить 2 причинами: во-первых, тем, что иммуно-индуцированная деструкция тромбоцитов у матери компенсировалась усилением мегакариоцитопоэза и обеспечивала нормальное число тромбоцитов в периферической крови, в то время как для плода и новорожденного подобная ситуация явилась непреодолимой;  во-вторых, различием в представлении эпитопов на тромбоцитах плода и взрослого человека, приводящим к повышенной чувствительности и деструкции тромбоцитов плода. Риск возникновения кровотечения у таких детей ниже, чем при аллоиммунизации. Вместе с тем заболевание проявляется пурпурой, нередко сразу после рождения; возможны кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта, гематурия или кровотечение из пуповинного остатка и мест иньекций. Самым серьезным риском являются внутричерепные кровоизлияния (9).

Циклическая ТП является достаточно редким заболеванием, характеризующимся регулярным колебанием числа тромбоцитов от 1000 до  900 000 / мкл в течение 10-25 дней. Тромбоцитарные циклы у девочек пубертатного периода и женщин часто совпадают с менструальными циклами. В настоящее время признан аутоиммунный механизм развития заболевания, заключающийся в дефекте регуляции выработки аутоантител и способности клеток ретикулоэндотелиальной системы узнавать сенсибилизированные  тромбоциты. Аутоантитела в данном случае относятся к IgG и IgM и направлены против gpIIb/IIIa и Ib/IX мембраны тромбоцитов, а у некоторых больных и против мегакариоцитов и их предшественников.

В патогенезе различных  форм иммунной  ТП важная роль принадлежит не только  снижению абсолютного количества тромбоцитов под воздействием специфических антител, но и нарушению этими антителами функциональных свойств тромбоцитов и сосудистой стенки. Следствием этих нарушений является появление у больных ТПП кровоточивости. В настоящее время не вызывает сомнения факт чрезвычайно важной роли тромбоцитов в поддержании резистентности сосудистой стенки. Этот процесс возможен  благодаря главной функции тромбоцитов — ангиотрофической. При тромбоцитопении эта функция нарушается и в эндотелии сосудов происходит ряд характерных морфологических изменений. Эндотелий истончается, в нем появляются поры, покрытые тонкой базальной мембраной, в таком состоянии через цитоплазму эндотелиоцитов легко проникают эритроциты. покинув сосудистое русло эритроциты скапливаются во внекапиллярных пространствах, образуя кровоизлияния (1,9).

Вместе с тем  многими исследователями установлено, что механизм кровоточивости у больных  иммунной ТПП гораздо сложнее  и не обусловлен лишь ТП. Оказалось, что степень выраженности геморрагического синдрома зависит не только от количества тромбоцитов, но и их функциональных свойств. Механизм развития тромбоцитопатии связан с тем, что антитромбоцитарные антитела взаимодействуют с определенными антигенными детерминантами тромбоцитарной мембраны, являющимися в большинстве случаев гликопротеиновыми комплексами, отвечающими за взаимодействие тромбоцитов друг с другом, сосудистой стенкой и гуморальными факторами гемостаза. Например, блокирование антитромбоцитарными антителами gpIIb/IIIa ингибирует связывание тромбоцитов с фибриногеном и их агрегацию с  под действием таких агонистов, как АДФ, тромбин, адреналин и коллаген.  Присоединение антитела к gpIb/X ингибирует прикрепление к тромбоцитам фактора Виллебранда и угнетает ристомицин-зависимую агрегацию (7, 4, 3).